乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展

乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展主要内容HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗概述及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展乙肝相关肝移植抗病毒治疗发展历史KimWR,PoteruchaJJ,KremersWK,etal.OutcomeoflivertransplantationforhepatitisBintheUnitedStates.LiverTranspl2004;10(8):968–74.费用2：高

低无预防措施核苷类似物(LAM)±低剂量HBIG大剂量HBIG，IV1987-19911992-1996

1997-20025年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%1强效核苷类似物(ETV/TDF)2005--1.FungJ,etal.Oralnucleoside/nucleotideanalogswithouthepatitisBimmuneglobulinafterlivertransplantationforhepatitisB.AmJGastroenterol.2013;108:942–948.2.A.Takakietal,Safeandcost-effectivecontrolofpost-transplantationrecurrenceofhepatitisB.HepatologyResearch2014单用抗病毒药物预防的数据汇总1.RocheB,etal.TreatmentofpatientswithHBV-relateddecompensatedcirrhosisandlivertransplantedpatients.ClinLiverDis.2013;17(3):451-473.2.LiJiang,etal.CurrenttherapeuticstrategiesforrecurrenthepatitisBvirusinfectionafterlivertransplantation.WorldJGastroenterology.2010;16(20):2468-2475.3.LAM说明书n治疗时HBVDNA阳性治疗时HBeAg阳性移植前治疗时间移植时HBVDNA阳性移植患者，nHBV复发患者，n（%）随访时间（月）HBV复发导致的死亡，nLAMGrellieretal,1996Multimer,etal,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32（16-51）2Loetal,20013111181.6（0.03-20.4）6317（22.6%）16（6-47）0Perilloetal,20017726242.1（0.03-20.9）64717（36.1%）38（2.7-48.5）1Zhengetal,20065151NA0515121（41.1%）29.8（6.5-60）3LAM+ADVLoetal,200588NALAM30（16.6-59.9）ADV2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0Schiffetal,20072323NALAM（NA）ADV5（NA）NA233（13%）9（NA）0ETVFungetal,201180NANA5（0-44）47经治患者（LAM、ADDV、ETV）598018（22.5%）26（5-40）0由于同时存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治疗，52wYMDD变异型发生率(36-64％)3ADV需常规监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量2不同治疗策略下乙肝复发机制探讨RocheB,etal.TreatmentofpatientswithHBV-relateddecompensatedcirrhosisandlivertransplantedpatients.ClinLiverDis.2013;17(3):451-473.大剂量HBIG核苷（酸）类似物抗病毒治疗LAM/ADV核苷（酸）类似物(LAM)+HBIG早期复发与HBIG剂量不足有关，多发生于移植前病毒复制水平高的患者；后期复发主要与HBV变异有关依从性好的患者，复发主要与HBV变异有关复发主要与HBV变异有关；术后HBV复发的主要影响因素是术前HBV载量(如HBVDNA>104–105copies/ml)乙肝复发独立危险因素分析韩国一项单中心研究，纳入1996年-2010年共553例符合标准的患者，平均随访51个月。2007年前单用大剂量HBIG，之后联合ETV63例复发（11.4%），乙肝复发的中位时间是肝移植后22个月，乙肝复发患者10年生存率54.2%,未复发患者10年生存率为95.1%LeeS,etal.

AntiviraltreatmentforhepatitisBvirusrecurrencefollowinglivertransplantation.ClinTransplant.2013;27(5):E597-604.HBV复发（%）单因素分析多因素分析HR95%CIp值HR95%CIp值术前HBVDNA≥105IU/ml<105IU/ml36/176(20.5)8/159(5.0)4.4362.066-9.5260.0003.0571.355-6.8980.007HBV预防性治疗HBIG单药HBIG联合ETV55/346(15.9)8/207(3.9)6.7142.843-15.8510.0004.8421.785-13.1310.002移植前HCC是否40/287(14.0)23/266(8.6)1.8111.057-3.1030.0312.6871.341-5.3840.005多变量分析证实，术前HBVDNA≥105IU/mL、HBIG单用、HCC是乙肝复发的独立危险因素主要内容HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展慢乙肝临床实践指南的发展1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15(8):825-41;2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-41;3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;4.TheEASLJury.JHepatol.2003;39:S3-25;5.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357.7.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;8.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-39;9.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.10.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.11.KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008.DOI:10.1016/j.cgh.2008.08.021..12.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16.13.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.14.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress.APASL指南1APASL指南32003EASL4AASLD2AASLD5APASL指南7AASLD8APASL指南9AASLD11中国指南12EASL10APASL指南13TDFETVPegIFNLdTLAMIFN2008200220012000200420052006200719981991200920102012ADV中国指南6EASL14APASL指南2015NA治疗期间HBVDNA不可测比率HBeAg（+）患者HBeAg（-）患者第1,2,3年LAM第1,2,3年ADV第1,2,3,4,5年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDF第1,2,3年LAM第1,2,3,4,5年ADV第1,2,3年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDFYun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt,2012,6:531–561非头对头比较NA治疗期间基因型耐药发生率LAMETV*LdT†ADV‡TDF§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt,2012,6:531–561非头对头比较核苷(酸)类药物耐药机制低耐药基因屏障药物更容易发生耐药rtM204V/IrtL180MrtT184orrtS202orrtM250ETVADVrtN236T+/orrtA181V野生病毒ADVr

病毒LVDr

病毒LVDrtM204V/I±rtL180MLdTrtM204I±L180I/VLdTr

病毒+/-ETVr

病毒LAM、LdT和ADV仅需出现一个原发耐药基因突变位点即可导致药物敏感性下降，为低耐药基因屏障药物ETV需同时出现3个位点突变才可导致药物敏感性下降，是目前耐药基因屏障最高的药物之一核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-112015APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗评估风险状态低风险患者-肝移植时HBVDNA不可测无需HBIg强效NA类药物[TDF或ETV]高风险患者-肝移植时HBVDNA可测-出现HBV耐药-合并HIV/HDV感染-移植时出现HCC-抗病毒治疗中依从性差在无肝期10000IUIVHBIg，随后每天600-1000IU肌注/静注，持续7天，然后每周1次持续3周，再后每月1次，抗-HBs水平>100mIU/ml维持1年B1强效NA类药物[TDF或ETV]B12012APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗HBV-DNA可测的待肝移植患者均需要使用NA（s）治疗(IIA)。肝移植后，LAM+低剂量HBIg（400-800IU肌注/天*7天，后400-800IU/月）可有效预防HBV复发（IIA），LAM+ADV或ETV单药治疗的方案也可考虑（IIA）肝移植后（至少大于12个月）可改HBIg为ADV（IIA），低风险患者可改为LAM单药治疗（IA）低风险患者：移植前HBV-DNA不可测，或拉米夫定治疗+乙肝疫苗使用后有持续有效HBs-Ab浓度Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2012update，HepatolInt,2012,6:531–5612012EASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行肝移植治疗前，建议用强效、高耐药屏障的NA药物治疗，使其移植前尽可能使HBVDNA达到最低水平(A1)拉米夫定和/或阿德福韦联合HBIg可将移植肝感染风险降低至10%以下最近数据显示，单用ETV预防HBV复发安全有效对肝移植患者来说，由于钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用，肾毒性必须考虑，肾功能必须密切监测（C1）EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection2009AASLD指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗移植前HBVDNA低载量或不可测的患者，若无复发的高风险因素，可停用HBIG，采用抗病毒药物（单药或联合）长期预防性治疗（2B）HBV复发患者需终生抗病毒治疗。低基因屏障的药物联合治疗的疗效优于单药治疗。HBV复