病例对照研究-现场流行病

病例对照研究Case-ControlStudy流行病学与卫生统计学系许奕华博士2013.5目的和要求掌握病例对照研究的概念、原理、分类及资料分析。了解病例对照研究的优缺点。熟悉病例对照研究中易出现的偏倚及控制方法。病例对照研究（Case-ControlStudy）是流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。第一节概述一、简史二、定义及基本原理三、特点四、研究种类五、用途1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究

分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作

最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon

报告

生殖因素与乳腺癌关系的研究一、研究简史1947年Schreck和Lenowitz

包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell

输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill

吸烟与肺癌的研究RichardDoll&AustinBradfordHillCigaretteSmokingandLungCancerSmokingandlungcancerDollandHillstartedthestudyofsmokingandlungcancerin1950Whichhasleda1964USsurgeongeneralreportonsmokingandhealthMarkedthebeginningofaseriesofpublichealthefforttocontrolsmoking.9SirPercivallPott:1775EnglishsurgeoninLondonWeallbestknownfor“Pott’sfracture”Heisoneofearliestaccountsofcauseandeffectlinkageforanoccupationalcarcinogen.HefoundthatthescrotalcancerwasparticularlyintheworkersofChimney(stovepipe)cleaning

英国外科医生以“Pott’s

骨折著称他最早将职业致癌物与病因联系起来他发现阴囊癌为烟筒清洁工所特有20世纪60年代以来孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系背景

美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医师Herbst注意到于1966~1969年间该院诊断了7例15～22岁年轻女性阴道腺癌（adenocarcinomaofvagina）病例。这是一种罕见的女性生殖系统癌症，通常阴道癌只占女性生殖系统癌症的2%，腺癌又只占阴道癌的5%~10%，且多发生于50岁以上的妇女中。这种明显的时间和地点的聚集现象引起了Herbst探讨病因的兴趣。案例分析研究方法Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表案例分析（三）主要研究结果

案例分析研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加的主要危险因素

以确诊的患有某特定疾病的病人作为病例组，以未患有该疾病但具有可比性的个体作为对照组，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集调查其暴露(如环境因素、遗传因素、内分泌作用以及保护因子的缺乏等)于某个危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及关联程度大小的一种观察研究方法。

二、定义及基本原理研究因素

（interestfactors）又称为暴露因素（exposurefactors）。凡接触过某种研究因素或具备某种特征，都可以称为暴露，如接触过某种物理因素或化学物质，吃过某食品，如服过某药物，具备性别、年龄、身高、肤色、职业、文化、宗教信仰等某种特征，或处于何种疾病状态或行为等。病例对照研究中涉及的暴露因素不一定都是危险因素（riskfactors），也可能是属于保护因素（protectivefactors）。时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg，2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图表1病例对照研究资料整理表OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc总结：以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组以不患该病但具有可比性的个体作为对照组通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联Searchingfor

Causes-exampleFromthefirst70patientsreportedinfoururbancenters;50homosexualmalepatientswereinterviewed;Personswithadiseasearereferredtoascases;120unaffectedhomosexualmalecomparisonsubjectswereintervenedtoo.Unaffectedcomparisonpersonsarecalledcontrols.Example1:Schematicdiagramofacase-controloftheassociationbetweenthenumberofmalesexualpartnersofhomosexualmenandtheriskofAIDS50Cases120ControlsDirectionofinquiryLargenumberofpartnersSmallnumberofpartnersLargenumberofpartnersSmallnumberofpartnersOnsetofstudyTime50Cases120Controls三、特点1.

属于观察法；2.设立对照；3.观察方向是由果及因；4.一般不能确定因果关系。四、研究种类（一）按研究目的分类：1.探索性病例对照研究：研究时没有形成明确的病因假说，而是进行初步探索，广泛探寻可能的危险因素，以便提出病因假说待以后检验。2.检验性病例对照研究：对描述性研究或探索性病例对照研究后提出的病因假说，再采用对病例和对照做出某些限制的病例对照研究，对有关因素进行深入调查，以检验病因假说是否成立。（二）病例与对照不匹配（三）病例与对照匹配（四）衍生的研究类型匹配，或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰四、研究种类病例与对照不匹配

从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数对照组应能代表产生病例的人群

病例与对照匹配

匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配频数匹配（frequencymatching）（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配（individualmatching）以病例和对照个体为单位进行匹配

病例与对照匹配

匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4

避免“匹配过度（over-matching）”

匹配的目的提高研究效率（studyefficiency）控制混杂因素的作用

病例与对照匹配

衍生的研究类型

巢式病例对照研究病例病例研究病例时间对照设计

病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例队列研究病例交叉设计

巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）

基本原理

按队列研究方式进行选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止衍生的研究类型衍生的研究类型巢式病例对照研究匹配

按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理

按匹配病例对照研究方法处理资料衍生的研究类型巢式病例对照研究的主要特点1、在发病前收集暴露信息，可避免或减少回忆偏倚。2、减少花费，出结果快。3、特别用于产生新的病因假设时的研究。4、一般不适用于非常罕见的疾病。5、可作因果联系的推断。6、从设计思路看，任何一个有暴露史记录的人群，都是可以进行巢式病例对照研究的队列。

病例队列研究（case-cohortstudy）基本原理

研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本衍生的研究类型病例队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析衍生的研究类型

病例队列与巢式病例对照研究的优点

因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究衍生的研究类型背景

1994年Piegorsch、Begs等提出

遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用病例病例研究（case-casestudy）也称单纯病例研究应用前提条件

在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)衍生的研究类型病例病例研究基本原理衍生的研究类型病例病例研究研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-衍生的研究类型OR=ad/bc当OR>1时,有正相乘模型交互作用当OR=1时,无相乘模型交互作用当OR<1时,有负相乘模型交互作用E+E-G-G+badc表5-1环境暴露与基因型

衍生的研究类型解决问题

1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?病例交叉研究(case-crossoverdesign)衍生的研究类型暴露与某急性事件有关

比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间病例交叉研究基本原理

如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。衍生的研究类型病例交叉研究研究对象

病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体

"病例部分“危险期,疾病或事件发生前的一段时间

“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较衍生的研究类型

例如

据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。衍生的研究类型五、用途（一）病因探索（二）药物有害作用的研究（三）疾病预后因素的研究（四）检验病因假说（五）为进一步前瞻性研究提供依据（六）评价防治措施的效果第二节设计原则与步骤第一步、确定研究目的第二步、研究类型的选择(即对照形式)

原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4

形式成组比较法匹配法第三步、研究对象的选择基本原则代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性

两组主要特征方面无明显差异（一）病例的选择1.病例内外部特征的限制内部━━患病部位、病理类型、诊断标准。外部━━年龄、性别、种族。2.病例类型的选择新发、现患、死亡。3.病例来源限制医院确诊、普查。病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例

回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少

来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部

医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差对照的选择原则

对照必须来自于产生病例的人群

意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。对照与病例比较的方法成组比较法（groupcomparison）匹配法（matching）频数匹配个体匹配来源

研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等第四步、配比(matching)

（一）配比因素的确定1.已知或非常怀疑某种因素为研究中的混杂因子；2.某些复合变量作为匹配因素；3.数量上可分为定量和定性；4.配比因素应小于４～５个。（二）配比过度（三）配比方法

五、研究的因素（一）提出研究因素的原则（二）研究因素的测量注意事项：1、变量的选定2、变量的规定3、变量的测量4、尽可能做到研究变量符合规定六、样本的估计病例对照研究样本大小的原则：①人群（相当于对照人群）中暴露于某因素者所占比例（

P0）；②估计该研究因素引起的相对危险度（RR）或比值比（OR）；③第一型错误概率α；④把握度（1-β）。方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率计算举例：一项探讨大学生父母离异与大学生人格障碍关系的病例对照研究，已知大学生人群中有父母离异者占5%，父母离异与人格障碍的OR值为6，设假阳性率为5%，检验效能为90%，计算样本含量。已知：P0=0.05，OR=6,α=0.05，power=0.9,β=0.1，带入公式，得：N=73七、资料的收集对于病例对照研究来说，信息的收集主要靠询问调查对象并填写问卷，有时需要辅以查阅档案、采样化验、实验室检测、实地查看或从有关方面咨询获得。注意实行质量控制，以保证调查质量。第三节资料的处理模式与分析指标一、资料整理1.原始资料处理；2.资料的分组、归纳、编码、输机。二、资料分析（一）描述性统计1.一般特征；2.均衡性检验；3.比较两组的频数比例是否符合统计要求。（二）推断性统计

检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验

均衡性检验

χ2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式也可用Mantel-Haenszel(M-H)方法

成组比较法资料的分析M-H法

两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR四格表法OR计算与可信限的估计及意义

病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值

与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值

结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间

匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数1:1配对资料的分析

食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-5χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍

OR95%可信限OR值的流行病学意义：OR值为比值比（oddsrisk，OR）的估计值。OR为暴露组与非暴露组发病率之比，或发病的概率之比。但是病例对照研究不能计算发病率，只能计算OR。OR的含义指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。

OR=1:暴露与疾病无关联OR>1:暴露使发病风险增加，危险因素OR<1:暴露使发病风险减少，保护因素

混杂因素作用的估计与分层分析配比法分层分析表5-6按饮酒与否分层计算OR值饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87)不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用按饮酒与食管癌的关系列表计算χ2=31.9,RR=2.29可见饮酒与食管癌有联系

进行齐性检验

齐性检验合并χ２与OR值

OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素合并OR值

OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂?

合并OR值本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与χ2

计算合并OR与χ2值公式（M-H法）：合并合并=37.74=2.42

经饮酒分层调整后，吸烟的χ2与OR（即合并χ2与合并OR）虽较未调整的χ2(55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。吸烟与食管癌之间有显著的关联饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用2M-H表5-8分层计算结果整理表

五、其它指标1.病因分值（etiologicfraction，EF）2.预防分值（preventionfraction，PF)ORORPORPPFee+--=)1(/)1(第五节偏倚与控制主要有三种：选择偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混杂偏倚（confoundingbias）一、常见的偏倚（一）选择性偏倚由于研究对象与非研究对象间的特征有系统区别而产生的误差。选择偏倚的种类（一）入院率偏倚（admissionratebias）1.定义：也称伯克森偏倚（Berkson’sbias），是指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏差。

这里所说的入院率的不同不是由于随机因素导致的统计差异，而是由于疾病的种类、严重程度、是否有并发症等因素导致患者主观上和（或）客观上的入院倾向性差异。正是由于这种倾向性的入院率差异，才导致了入院率偏倚的产生。2.实例：在以疾病A为对照研究疾病B与暴露因素集{X}的关系中，设人群中疾病A和疾病B的患者各有1000人，其中各有20%暴露于因素集{X}中，非暴露率则均为80%，于是，理论上，两种疾病患者暴露于因素集{X}的OR值为1，即两种疾病在假设暴露因素集{X}的作用下结果无差异显著性。在此前提下再假设两病患者的入院率具有统计差异显著性，例如，A病患者住院率为30%，而B病入院率为60%。暴露于因素集{X}下的两病患者的入院率为40%，有可能导致因临床住院病人入院率不同，而进行的研究结果出现虚假的统计关联。表7-2以社区为基础的因素集{X}与A、B两种病关系的研究OR==1.00A、B与X无统计学关联计算过程如下（1）住院人数计算：

a.患A病又暴露于{X}的200人中，总的住院人数为：

200

30%+(200-200

30%)

40%=116(人)