制药工程第1,2章2010

制药工程技术概论化学化工学院(制药工程教研室）金海善课程内容

绪论化学制药技术与工程中药与天然药物制药技术与工程生物制药技术与工程药物制剂技术与工程药物生产过程质量检测技术药品生产质量管理与控制新药研究与开发制药工程技术的定义奠定在药学、生物技术、化学、工程学以及管理学等基础上的交叉学科，是应用化学、生物技术、药学、工程学以及管理学及相关科学理论和技术手段解决制造药物的实践工程的一门综合性的新兴学科。第一章绪论制药工业的发展及特点制药工程技术的作用及含义制药工程专业教育的发展状况（了解）1.1制药工业的发展及特点

1.1.1现代制药工业的发展（1）现代制药工业体系形成19世纪中期以后化学、生物学、医学等现代科学的发展而逐步形成的。（2）现代制药工业体系分类原料药生产：化学合成制药、天然药物生产、微生物发酵制药、生化和现代生物技术制药等。制剂生产：西药制剂、中药制剂、中西药复方制剂等。化学药物的研究

19世纪初，吗啡、奎宁、阿托品、咖啡因。20世纪初前后，阿司匹林、哌替啶和美沙酮19世纪末开始，全合成药物大量涌现，如扑热息痛、磺胺类药物20世纪40年代，发现青霉素，抗肿瘤药，利尿药等化学药物的研究

20世纪50年代后，氯丙嗪甾体类药物、维生素类药物实现了工业化生产20世纪60年代，新型半合成抗生素工业兴起20世纪70年代，钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂20世纪80年代，诺氟沙星20世纪90年代，新药走向疗效高、毒副作用小、剂量小的方向发展制剂发展四个时期四代制剂特点生产方式质量评价一般常规制剂工艺学手工定性一般缓释长效制剂工艺学－物理化学机械化定量、定性控释制剂物理化学和生物学指标机械化定性、定量靶向制剂靶向机械化定性、定量

1.1制药工业的发展及特点1.1.2制药工业国际发展概况世界医药工业产业值1970年－217亿美元2002年－4110亿美元2005年－5878.9亿美元

2001～2005年的年均增长率10.2％1.1.3我国现代制药工业的发展状况（1）发展趋势医药工业发展迅速，是国民经济中增速最快的行业之一我国医药工业产值1978年－66亿元2000年－2332亿元2001年－2767亿元2002年－3300亿元

原料药出口：成为世界上第二大原料药生产国1.1.3我国现代制药工业的发展状况（2）发展简况生产工艺技术改造，出现新型制剂生产厂中药产业发展（占全国制药工业总产值的21％）传统中草药的系统研究中药制剂的研究1.1.4现代制药工业的基本特点

高度的科学性、技术性生产分工细致、质量要求严格生产技术复杂、品种多、剂型多生产比例性、连续性高投入、高产出、高效益1.2制药工程技术的作用及含义药物探索药物临床研究制药工程技术

药品消费需求药物产品

（1）制药工程技术的作用1.2制药工程技术的作用及含义

（2）药物科学、制剂技术、工程的区别与联系

①活动的内容和性质科学－发现、技术－发明、工程－建造

②成果的性质科学活动；全人类的共同财富、共有知识技术活动；是一定时间内是私有的知识（有产权）工程活动；属于某特定的主体1.2制药工程技术的作用及含义

③“活动主题”、“社会角色”和“共同体构成”科学－科学家技术－发明家工程－企业家、工程师、工人④对象和思维方式的特性科学、技术的对象－带有一定普遍性和可重复性的规律工程项目－都是一次性、个性的项目1.2制药工程技术的作用及含义

⑤制度方面⑥政策与战略的制定和研究方面⑦文化和传播学的角度来看

科学、技术、工程虽然具有本质上的区别，三者紧密联系在一起1.2制药工程技术的作用及含义制药工程技术涉及的内容药物工艺路线设计、评价和选择药物生产工艺优化制药设备及工艺设计药物原料、中间产品和最终产品的质量分析检测与控制技术药物生产质量管理系统工程新药的研究与开发第二章化学制药技术与工程2.1化学药物概述

药物分类：化学药物，中药、天然产物药物，生物药物。

化学药物概念指通过化学合成的手段来获得药物药效成分（有效成分；人工合成产物，人工合成的天然产物）

2.1化学药物概述

化学药物发展的历史过程

①发现阶段：20世纪末至21世纪30年代动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物

②发展阶段：20世纪30～60年代合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等

③设计阶段：20世纪60年代2.2化学药物合成及工艺基本原理

2.2.1概述化学药物的合成依赖一定的合成路线来实现，路线设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步要具有好的路线设计的能力（1）要有技术方面的能力（2）要有逻辑思维的能力（3）需要“艺术”降血脂药安妥明的逆合成分析降血脂药安妥明的全合成2.2化学药物合成及工艺基本原理2.2.3药物合成路线的评价原理

①反应歩骤尽可能少

②每一步的产率尽可能高

③反应条件尽可能温和，易于达到

④中间产物和最终产物的分离纯化容易进行，最好是多歩反应连续进行

⑤起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少2.3药物的生产及工艺优化

2.3.2制药工艺的小试研究(1)实验室研究阶段新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。（2）小量试制阶段新药苗头确定后，进行小试研究，提供足够数量的药物供临床前评价2.3药物的生产及工艺优化2.3.2制药工艺的小试研究

小量试制阶段①研究确定一条最佳的合成工艺路线②用工业级原料代替化学试剂③原料和溶剂的回收套用④安全生产和环境卫生2.3药物的生产及工艺优化

2.3.3制药工艺的中试研究－中试生产任务

①考核和验证小试提供的合成工艺路线②考核和完善工艺路线

③

制订或修订中间体和成品的质量标准，分析鉴定方法

④

提出生产成本，回收套用和三废处理的措施

⑤

提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度

2.3药物的生产及工艺优化新药申请时，需要的中试生产资料

（1）物理化学特征①性质名称（通用名、化学名、代号）；外观描述和各种理化性质②结构确证结构的数据和解析（2）稳定性温度、湿度（3）生产者的姓名和地址

2.3药物的生产及工艺优化

（4）原料药的生产起始原料，试剂、溶剂、辅助物质的质量控制，合成方法，参比标准（5）工艺程序控制中间产品的控制，再加工（6）原料药的质量控制取样分析，发放产品的质量控制（7）原料药的固态形式2.4化学制药设备及车间工艺设计制药设备－机械设备、化工设备和制药专用设备2.4.2设备材料及防腐蚀设备材料－金属材料和非金属材料金属的腐蚀－当金属和周围介质接触时，由于发生化学和电化学作用而引起的破坏金属防腐蚀的方法改善金属的本质、形成保护层、改善腐蚀环境、电化学保护等金属防腐蚀的方法

（1）改善金属的本质根据不同的用途选择不同的材料组成耐蚀合金，或在金属中添加合金元素，提高其耐蚀性，可以防止或减缓金属的腐蚀（2）形成保护层

①金属的磷化处理

②金属的氧化处理③非金属涂层④金属保护层金属防腐蚀的方法

（3）改善腐蚀环境（4）电化学保护法电化学原理在金属设备上采取措施，使之成为腐蚀电池的阴极，从而防止或减轻金属腐蚀的方法。

2.4.3制药反应设备

2.4.3.1反应器的基本理论

器内常设有搅拌（机械搅拌、气流搅拌等）装置搅拌釜的传热装置加热或冷却

（1）基本的反应器类型间歇操作的搅拌釜、连续操作的搅拌釜、连续操作的管式反应器等

（1）基本的反应器类型特点反应时间相同；釜内各点温度，浓度一致；反应浓度和反应速率随时间而变化（1）基本的反应器类型连续操作的管式反应器特点；反应时间是管长的函数；反应速率，反应浓度沿流动方向逐渐降低（1）基本的反应器类型（2）连续反应器的容积的流动特性-返混

返混－不同年龄的物料粒子混在一起的现象，是反应器内不同停留时间的物料粒子之间的混合若连续反应器的容积为VR，物料的体积流量为ひVR/ひ=て称平均停留时间

①年龄分布反应器内的物料粒子，有的停留了1s（年龄1s），有的停留了10s（年龄10s)。这些不同年龄的物料粒