《西药专业知识一》6章

全国执业药师考试《药学专业知识一》主讲人：魏倩第6章、生物药剂学第一节、药物体内过程基础知识第二节、药物的胃肠道吸收第三节、药物的非胃肠道吸收第四节、药物的分布、代谢和排泄第6章生物药剂学第一节药物体内过程基础知识知识点一：药物从吸收到消除的过程知识点二：药物的跨膜转运知识点一、药物从吸收到消除的过程大纲要求：药物吸收、分布、代谢、排泄、转运、处置、消除的定义和意义知识点一、药物从吸收到消除的过程吸收：药物进入血液循环的过程。静脉注射等血管内给药方式没有吸收过程。分布：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢：药物在吸收过程或进人体循环后，受体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄：药物及其代谢产物排出体外的过程。知识点一、药物从吸收到消除的过程转运：药物的吸收、分布和排泄过程处置：分布、代谢和排泄过程总和消除：代谢与排泄过程合称吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。知识点二、药物的跨膜转运大纲要求：1.生物膜的结构与性质2.药物的转运方式（被动转运、载体介导转运和膜动转运）知识点二、药物的跨膜转运（一）生物膜的结构生物膜主要由类脂质、蛋白质和少量糖类所组成。生物膜性质：不对称性、流动性和半透性知识点二、药物的跨膜转运（二）药物的转运方式1.被动转运是物质从高浓度区域向低浓度区域的转运。转运速度与膜两侧的浓度差成正比，转运过程不需要载体，不消耗能量。膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的其他物质的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。被动转运包括滤过和简单扩散。知识点二、药物的跨膜转运(1)滤过：细胞膜上存在膜孔，大多数膜孔孔径约0.4nm，肾小球与毛细血管内皮的细胞膜孔径较大。水溶性的小分子物质依靠膜两侧的流体静压或渗透压通过孔道，如药物通过肾小球膜的滤过过程。(2)简单扩散：生物膜为类脂双分子层，所以解离度小、脂溶性大的药物易吸收。但脂溶性太强时，转运亦会减少。药物的扩散速度取决于膜两侧药物的浓度梯度、药物的脂水分配系数及药物在膜内的扩散速度。药物大多数以这种方式通过生物膜。知识点二、药物的跨膜转运2．载体转运由载体介导有主动转运和易化扩散两种方式(1)主动转运：药物通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；③转运速度与载体量有关，往往可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；知识点二、药物的跨膜转运⑤受抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯酚、氟化物等物质可以抑制主动转运；⑥具有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素B2的主动转运只在小肠上段进行，维生素B12在回肠末端部位吸收。一些生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型化合物等，能通过主动转运吸收。知识点二、药物的跨膜转运(2)易化扩散：又称中介转运，具有载体转运的各种特征：对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争性抑制；也有饱和现象。与主动转运不同之处在于：易化扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，载体转运的速率大大超过被动扩散。在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，单糖类和氨基酸等高极性物质转运为促进扩散。知识点二、药物的跨膜转运3．膜动转运：细胞通过膜动转运摄取液体称为胞饮，摄取的是微粒或大分子物质称吞噬，大分子物质从细胞内转运到细胞外称为胞吐。膜动转运是蛋白质和多肽的重要吸收方式，并且有一定的部位特异性（如蛋白质在小肠下段的吸收最为明显）。微粒给药系统可通过吞噬作用进入细胞。第二节、药物的胃肠道吸收知识点一、影响吸收的生理因素知识点二、影响吸收的药物因素知识点三、影响吸收的剂型因素知识点一、影响吸收的生理因素大纲要求：1.胃肠道的生理环境2.循环系统的生理因素3.食物对药物吸收的影响4.特殊人群的药物吸收特点知识点一、影响吸收的生理因素一、胃肠道的结构与功能胃肠道主要包括胃、小肠和大肠三部分胃液含以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%~0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。知识点一、影响吸收的生理因素小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，小肠黏膜面上分布有许多环状褶皱，并有大量指状突起的绒毛，拥有很大的表面积。十二指肠具有丰富的毛细血管网，有利于维持药物和血液的浓度差。小肠液的pH约5-7，是弱碱性药物吸收的理想环境。药物可以通过被动扩散途径吸收，小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。知识点一、影响吸收的生理因素大肠是由盲肠、结肠和直肠组成。黏膜上没有绒毛，有效吸收表面积比小肠小得多，药物吸收也差。结肠是治疗结肠疾病的释药部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。直肠血管丰富，是栓剂给药的吸收部位。知识点一、影响吸收的生理因素二、影响药物吸收的生理因素1.

胃肠液的成分和性质胃液的pH约为1.0左右，有利于弱酸性药物吸收。水和食物会影响胃液pH，空腹时胃液pH约为0.9~1.5,进食后pH可上升到3.0~5.0左右。疾病也会影响胃液的pH。小肠的pH通常为5~7，有利于弱碱性药物的吸收。大肠黏膜分泌的肠液的pH约为8.3~8.4。主动转运的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行吸收的，一般不受消化道pH变化的影响。知识点一、影响吸收的生理因素胃肠液中含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，提高药物的药物吸收速率和程度。同时可与一些药物形成难溶性盐，降低药物吸收，例如新霉素、制霉菌素和多黏菌素E口服不吸收，治疗肠道疾病。胃肠道黏液中含有的黏蛋白可与药物结合，影响药物吸收。知识点一、影响吸收的生理因素2．胃肠道运动(1)胃肠道蠕动：胃蠕动使食物和药物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃黏膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。知识点一、影响吸收的生理因素肠的运动可促进固体制剂进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加已溶解的药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。药物与吸收部位的接触时间越长，药物吸收愈好。肠运动亢进的患者对主动转运吸收的药物和对溶解极慢的药物的消化道吸收差。知识点一、影响吸收的生理因素(2)胃排空：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部称为胃排空。1)胃排空速率快：①主要在胃吸收的药物吸收会减少，例如水杨酸盐；②主要在肠道吸收的药物吸收会加快或增多，如阿司匹林、地西泮、左旋多巴等；③在胃内易破坏的药物破坏减少，吸收增加，如红霉素、左旋多巴；知识点一、影响吸收的生理因素④作用点在胃的药物，作用时间会缩短，疗效可能下降，如氢氧化铝凝胶、三硅酸镁、胃蛋白酶、硫糖铝等；⑤需要胃内溶解的药物和某些难以溶解的药物吸收会减少，例如螺内酯、氢氯噻嗪等；⑥在肠道特定部位吸收的药物，由于入肠过快，缩短它们在肠中特定部位的吸收时间，会导致吸收减少。知识点一、影响吸收的生理因素2)胃排空速率慢则相反，需立即产生作用的药物，如止痛药，胃排空延迟会影响药效的及时发挥。胃排空缓慢亦将延迟肠溶制剂疗效的出现。对需在十二指肠通过载体转运的方式主动吸收的药物，如核黄素等，由于胃排空缓慢，核黄素连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不易产生饱和，使吸收增多。知识点一、影响吸收的生理因素3)胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大。当胃中充满内容物时，对胃壁产生较大的压力，胃所产生的张力也大，因而促进胃排空。知识点一、影响吸收的生理因素4)影响胃排空速率的因素：①食物的物理性状和化学组成。稀的软体食物胃排空速率快。糖类的排空时间较蛋白质为短，蛋白质又较脂肪为短，混合食物由胃全部排空通常需要4~6小时。②胃内容物的黏度、渗透压也会影响胃排空速度，随着内容物的黏度和渗透压增高，胃排空速率减小，胃内滞留时间延长。知识点一、影响吸收的生理因素③服药时饮用大量水，可促进胃排空而有利于药物的吸收。例如口服阿司匹林时饮水量由75ml增加至150ml，吸收速度亦增加一倍。因为增加饮水量，胃内容物体积增大和渗透压降低，加快了胃排空速率，进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。④一些药物能影响胃排空速率，如抗胆碱药普罗本辛、麻醉药吗啡、解热镇痛药阿司匹林、β-肾上腺素能药异丙肾上腺素等能减小胃排空速率，而β受体阻滞剂普萘洛尔能增加胃排空速率。知识点一、影响吸收的生理因素3.循环系统转运胃肠道吸收的药物通过门静脉，进入肝脏继而进入体循环。药物吸收通过胃肠道黏膜时，可能被黏膜中的酶代谢。进入肝脏后，亦可能被肝脏丰富的酶系统代谢。药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。药物的首过效应越大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小，药效受到明显的影响。知识点一、影响吸收的生理因素在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，服药同时饮酒，药物吸收量可能增加。但在小肠中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。一些油脂或结构与脂肪类似的药物及大分子药物，较易进入没有基膜的毛细淋巴管，通过淋巴液进入全身循环。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首过效应的影响。食物中的脂肪能加速淋巴液流动，使药物经淋巴系统的转运量增加。知识点一、影响吸收的生理因素4.食物①食物消耗胃肠内水分，使胃肠道内的体液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；②增加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，使药物吸收变慢；③延长胃排空时间；④食物（特别是脂肪）促进胆汁分泌，增加难溶性药物的吸收；⑤改变胃肠道pH，影响弱酸弱碱性药物吸收；⑥与药物产生物理或化学相互作用，影响吸收。食物通过影响胃排空，提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收。知识点一、影响吸收的生理因素5.胃肠道代谢作用胃液中含有胃蛋白酶，小肠中含有胰腺分泌的脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。胃蛋白酶和胰蛋白酶可降解多肽与蛋白类药物，使它们口服无效。结构与营养物质类似的药物，如核苷类与脂肪酸类对这些酶也较敏感。脂肪酶会影响以脂肪或蜡类为基质的制剂中药物的释放。结肠中分布丰富的菌群，所分泌的酶类影响结肠靶向给药系统中药物的释放。知识点一、影响吸收的生理因素6．疾病因素疾病可造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾病引起的胃肠道pH的改变会干扰药物吸收。胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等都影响药物从消化道吸收。此外，孕妇、儿童、老年人等特殊人群也存在如胃酸分泌改变、甲状腺功能变化等，从而影响药物经胃肠道吸收。知识点二、影响吸收的药物因素大纲要求：药物理化性质对药物吸收的影响知识点二、影响吸收的药物因素（一）影响药物吸收的物理化学因素1．脂溶性和解离度消化道吸收部位的药物分子型比例是由吸收部位的pH和药物本身的pKa决定的（具体见“第二章，第一节，二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响”）。pKa>3.0的酸及pKa<7.8的碱容易吸收。知识点二、影响吸收的药物因素2.溶出速度固体药物制剂必须经崩解，药物溶解释放后才可能被吸收。崩解度不能反映固体制剂崩解成小颗粒后的溶出速度。对一些难溶性药物或溶出速度很慢的药物，其吸收过程往往受药物溶出速度所限制，溶出速度成为影响药物吸收的主要原因。溶出速度能直接影响药物起效时间、药效强度和持续时间，比崩解度更能反映出制剂质量的本质。知识点二、影响吸收的药物因素溶出速度的理论是基于Noyes-Whitney的扩散溶解理论。即：dC/dt=DS（Cs-C）/h式中D为溶解药物的扩散系数，S为固体药物的表面积，Cs为药物的溶解度，C为t时间时药物浓度，h为扩散层的厚度。增加药物颗粒的表面积和溶解度可增加药物的溶出速率。知识点二、影响吸收的药物因素(1)粒子大小：药物颗粒的表面积与颗粒直径成反比。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。因此，可采用药物微粉化技术。如研磨、机械粉碎、气流粉碎或制成固体分散体等。知识点二、影响吸收的药物因素对水溶性或弱碱性药物，增加比表面积没有多大的价值，因为弱碱性药物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影响。对胃液中不稳定的药物如埃索美拉唑镁、胰酶等，粒子直径越小越易分解，反而降低其疗效，故不宜应用微粉化技术来增加药物溶出速度。对胃有刺激性的药物如非甾体抗炎药物，虽然微粉化能提高吸收，为避免对胃肠引起强的刺激性，也不宜用过细的粉末制备口服制剂。知识点二、影响吸收的药物因素(2)湿润性：疏水性药物接触角大，表面难以被水润湿，有效溶出表面积小，影响药物的溶出。设计制剂时往往加入表面活性剂促进粉末表面的润湿，提高药物的溶出。知识点二、影响吸收的药物因素(3)多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型。多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。一般稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢；无定型却与此相反，但易于转化成稳定型。亚稳定型介于上述二者之间。亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但这种转变速度比较缓慢，在常温下较稳定，有利于制剂的制备。知识点二、影响吸收的药物因素具有多晶型的药物制成混悬剂，贮存中可能会发生晶型转变。加入高分子材料增加分散介质黏度或加入物质吸附在结晶上，可以阻滞或延缓晶型的转变，如甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶等都有延缓作用。加入聚山梨酯80等表面活性剂，吸附在结晶表面，干扰新晶核的形成，延缓晶型的转变。知识点二、影响吸收的药物因素(4)溶剂化物：某种药物带有溶剂而构成的结晶称为溶剂化物。溶剂为水则称为水合物，不带水的称为无水物。多数情况下在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物<无水物<有机溶剂化物的顺序增加。如氨苄西林无水物比水合物的溶解度大，在30℃时无水物的溶解度为12mg/ml，三水物的溶解度为8mg/ml，在体内也是无水物的血药浓度比水合物高。知识点二、影响吸收的药物因素(5)提高溶出速度的方法：粉末纳米化、使用表面活性剂、成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等方法。制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶性药物的吸收。如降血糖药甲苯磺丁脲的钠盐有较大的溶解度，因此显效快。如灰黄霉素的聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的溶出速度为灰黄霉素微晶的7~11倍。知识点二、影响吸收的药物因素3．药物在胃肠道中的稳定性利用包衣技术能防止胃酸中不稳定药物的降解和失效。制成药物的衍生物或前体药物能提高药物在胃肠道的稳定性。如青霉素水解半衰期与pH有关，pH为1时半衰期是33秒钟，pH为2时约4分钟，它的吸收受胃液pH和胃内滞留时间的影响很大。氨苄西林在pH为1时的半衰期为5小时，即使在胃酸中也远比青霉素稳定，因此它可口服给药。知识点三、影响吸收的剂型因素大纲要求：药物剂型与制剂因素对药物吸收的影响知识点三、影响吸收的剂型因素1．剂型对药物吸收的影响剂型不同，药物用药部位及吸收途径可能不一样。不同口服剂型，药物从制剂中的释放速度不同，其吸收的速度和程度也往往相差很大。一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。知识点三、影响吸收的剂型因素(1)溶液型制剂：口服溶液型制剂药物的吸收比口服其他制剂快而完全，生物利用度高。影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的黏度、渗透压、络合物的形成、胶团的增溶作用及化学稳定性等。知识点三、影响吸收的剂型因素(2)乳剂：乳剂能使油相高度分散，有利于药物的溶解和吸收。某些药物乳剂的吸收较混悬剂为快。乳剂中含有的乳化剂，还具有改善胃肠黏膜的性能，从而促进药物吸收。乳剂中的油脂可以促进胆汁分泌，有助于难溶性药物的溶解和吸收。油脂性物质可通过淋巴系统转运吸收，有利于提高抗肿瘤药物的治疗效果。知识点三、影响吸收的剂型因素(3)混悬剂：混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比溶液剂慢，但比胶囊剂、片剂、丸剂等同体制剂的吸收要好。水混悬液中药物的吸收主要取决于药物的溶出速度、脂水分配系数。水混悬液分散性优于片剂和胶囊剂，药物在吸收部位有大的表面积。知识点三、影响吸收的剂型因素影响混悬剂生物利用度的因素有药物颗粒大小、晶型、分散溶剂种类、附加剂、黏度等。混悬剂中难溶性药物颗粒的粒径在0.1mm~1mm时，其吸收速度受到溶出速度的限制。微粉化可减小颗粒的粒径，增加药物的溶出速度。多晶型药物的混悬剂在贮藏过程中，可能发生晶型改变。在贮存时间内无定型或亚稳定型药物会缓慢自发地转变为稳定型晶型的药物，从而改变其生物利用度。知识点三、影响吸收的剂型因素(4)散剂：散剂容易分散，比表面积大，服用后不经过崩解和分散过程，生物利用度比其他固体制剂好。影响散剂中药物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速度、药物和稀释剂或其他成分之间的相互作用、贮存条件等。散剂吸湿性与风化性较显著。吸湿后的散剂会发生变化，如失去流动性，结块等物理变化，变色、分解或效价降低等化学变化，因而影响药物的有效性。知识点三、影响吸收的剂型因素(5)胶囊剂：胶囊剂的药物吸收优于片剂。硬胶囊壳对药物的释放有10~20分钟延缓作用。胶囊中的药物颗粒未受到冲压，口服后药物颗粒直接分散于胃肠液中，药物溶于胃肠液的速率比片剂大。影响胶囊剂吸收的剂型因素有药物颗粒大小、晶型、附加剂的选择、药物和附加剂间的相互作用、胶囊的保存时间和条件等。贮藏的相对湿度对胶囊的崩解性有较大的影响。知识点三、影响吸收的剂型因素(6)片剂：影响片剂中药物吸收的剂型因素有药物颗粒的大小、晶型、pKa、脂溶性、片剂的崩解度及溶出等。片剂辅料和工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等影响片剂的崩解、溶出过程。片剂中药物的释放有崩解过程，片剂崩解后碎成粗粒，有效表面积增加，为药物的溶出创造了条件。因此片剂崩解快慢，崩碎后颗粒的大小会影响药物疗效。知识点三、影响吸收的剂型因素2.制剂处方对药物吸收的影响主要有主药和辅料的理化性质及其相互作用等。(1)液体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响①增黏剂：通常药物的溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系，因而制剂的黏度往往会影响药物的吸收。知识点三、影响吸收的剂型因素②络合物与络合作用：络合物形成、吸附作用以及胶团相互作用能使药物在吸收部位的浓度减小。络合作用是可逆的，药物与络合物间存在平衡。知识点三、影响吸收的剂型因素③吸附剂与吸附作用：物理吸附作用包括从溶液中将到“活性”固体的表面，溶液中药物与被吸附药物间常药物分子除去并转移存在着平衡关系。但是化学吸附是不可逆的。许多药用辅料可能具“活性”固体表面或吸附剂的作用，因而可能影响药物的吸收。吸附物的解离趋势大，可能只影响药物的吸收快慢，而不影响药物的吸收总量。知识点三、影响吸收的剂型因素④表面活性剂：除能降低表面张力外，还有形成胶团增溶作用。当表面活性剂浓度达到临界胶束浓度以上时，由于形成胶团使溶液中游离的药物浓度降低，可使药物吸收速度变小。当胶团中的药物能迅速分配到溶液中，转变成游离药物，则药物的吸收不受影响。另外，表面活性剂能溶解消化道上皮细胞膜的脂质，改变通透性，能影响药物的吸收。知识点三、影响吸收的剂型因素(2)固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响①药物颗粒大小：减小药物粒径可加快溶出速率和吸收。有些难溶性或溶解慢的药物用微粉化原料制成制剂可以产生较快或更完全吸收。②固体制剂辅料：稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂知识点三、影响吸收的剂型因素③制剂包衣：包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收。一些肠溶衣片的疗效与胃肠道pH及在胃中的滞留时间有关。由于胃液的pH及片剂在胃中滞留时间在个体间变动很大，因此肠溶衣制剂血药浓度的个体差异可能也大。知识点三、影响吸收的剂型因素(3)制剂制备工艺对药物吸收的影响片剂制备过程比较复杂，影响疗效的因素很多，各个制备工艺都可能影响药物的吸收。如原辅料混合方法、制粒操作和颗粒质量、压片时的压力等不同，能引起药物溶出速度的差异。因而，即使崩解度相同的片剂，其溶出速度和生物利用度也可产生很大的差别。知识点三、影响吸收的剂型因素3.生物药剂学分类系统与制剂设计(1)I型药物的溶解度和渗透性均较大，药物的吸收通常是很好的，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。(2)Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，可通过增加溶解度和溶出速度的方法，改善药物的吸收。知识点三、影响吸收的剂型因素(3)Ⅲ型药物有较低的渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过增加药物的脂溶性来改善药物的渗透性，或选用渗透促进剂及合适的微粒给药系统增加药物的吸收。(4)Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，可考虑采用微粒给药系统靶向给药，或制备前体药物改善药物溶解度或（和）渗透性。知识点一、注射部位的吸收大纲要求：1.注射途径与吸收的关系2.影响注射给药吸收的因素知识点一、注射部位的吸收（一）给药部位与吸收途径口服不吸收、在胃肠道降解、首过效应大、胃肠道刺激性大、急救用药或不能吞咽的患者采用注射给药。注射途径有静脉、肌内、皮下、鞘内与关节腔内注射等。注射途径不同，药物的分散状态及吸收的快慢不同。除关节腔内注射及局部麻醉药外，注射给药一般产生全身作用。静脉注射药物直接进入血液循环，无吸收过程，生物利用度为100%。知识点一、注射部位的吸收肌内注射有吸收过程，药物经结缔组织扩散，再由毛细血管和淋巴吸收进入血液循环。肌内注射可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，所用溶剂有水、复合溶剂或油等，容量一般为2~5ml。长效注射剂常是油溶液或混悬剂，注射后在局部形成储库，缓慢释放药物达到长效目的。知识点一、注射部位的吸收皮下注射的吸收较肌内注射慢，因皮下组织血管较少及血流速度比肌肉组织慢。一些需延长作用时间的药物可采用皮下注射，如治疗糖尿病的胰岛素。植入剂常植入皮下。皮内注射是将药物注射到真皮中，此部位血管稀且小，吸收差，只用于诊断与过敏试验，注射量在0.2ml以内。知识点一、注射部位的吸收动脉内注射将药物或诊断药直接输入靶组织或器官。如抗肿瘤药经动脉作区域性滴注，用于肿瘤治疗，可提高疗效和降低毒性。知识点一、注射部位的吸收（二）影响注射给药吸收的因素注射部位的生理因素、药物理化性质、制剂处方1.注射部位的生理因素：血管外注射时，注射部位的血流状态影响药物的吸收快慢，血流丰富部位药物吸收快。三角肌、大腿外侧、臀部的血流量依次减小，吸收速度也依次减慢。肌内或皮下注射后，注射部位的按摩与热敷亦能促进药物的吸收。运动使肌肉血管扩张，使血流加快，药物吸收加快。知识点一、注射部位的吸收2.药物的理化性质：分子量很大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁的细孔，只能以淋巴系统为主要吸收途径。淋巴液的流速亦会影响水溶性大分子药物或油溶媒注射液的吸收。3.制剂处方：混悬型注射液中药物的溶解度可能是药物吸收的限速因素，非水溶剂注射液的溶剂被吸收或遇水性组织液析出沉淀时，药物的溶解度亦可能是影响吸收的主要因素。知识点一、注射部位的吸收当药物与体液中的蛋白质产生吸附或结合作用后，扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。药物与蛋白质的结合可能是可逆的平衡过程，当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。知识点一、注射部位的吸收各种注射剂中药物的释放速率按以下次序排列：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W型乳剂>W/O型乳剂>油混悬液。油为溶剂的注射剂注射后，溶剂与组织液不相溶，在注射部位形成储库。药物的溶解度与脂水分配系数影响药物从油相向水性组织液的分配过程，从而影响药物的吸收。混悬型注射剂中药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢，助悬剂增加黏度，延缓药物的吸收。知识点二、肺部吸收大纲要求：1.肺部吸收的特点2.影响肺部药物吸收的因素知识点二、肺部吸收吸入给药能产生局部或全身治疗作用，剂型有吸入气雾剂、供雾化用的液体制剂和吸入粉雾剂等。呼吸道的结构复杂，药物到达作用或吸收部位的影响因素较多。知识点二、肺部吸收（一）呼吸器官的结构与生理人体的呼吸器官由鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊组成。肺泡腔是气体交换和药物吸收的部位。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。知识点二、肺部吸收（二）影响肺部药物吸收的因素1.生理因素①上呼吸道气管壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内被排出。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。在无纤毛的肺泡，粒子停留时间可达24小时以上。药物到达肺深部的比例越大，被纤毛运动清除的量越小。病理状况下上呼吸道的黏液分泌、纤毛运动减弱，使粒子的停留时间延长。知识点二、肺部吸收②呼吸道的直径影响药物粒子到达的部位。药物粒子向肺深部运动中，随着支气管分支增加，易因撞击等原因而被截留。支气管病变的患者，腔道往往较正常人窄，更易截留药物。不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。支气管扩张剂和皮质激素类治疗哮喘的药物，要求到达下呼吸道。一些抗生素药物，如头孢类抗生素和抗病毒药如利巴韦林，希望在上呼吸道感染部位停留。知识点二、肺部吸收③呼吸道黏膜中的代谢酶，如磷酸酯酶和肽酶。药物可能在肺部上皮组织被代谢，从而失去活性，因而酶代谢亦是肺部药物吸收的屏障因素之一④此外，患者对吸入性药物喷雾药械的使用方法，不能熟练使用气雾剂的患者，比如阀门的揿压与吸气不同步，药物大部分停留在咽喉部。一般快而短的吸气使药物粒子停留在气管部位，而细而长的吸气可使药物到达深部如肺泡等部位。知识点二、肺部吸收2．药物的理化性质①呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物的脂溶性（脂水分配系数）影响药物的吸收。②小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢。分子量小于1000时，分子量对吸收速率的影响不明显。知识点二、肺部吸收③肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10mm的粒子沉积于气管中，2~10mm的粒子可到达支气管与细支气管，2-3mm的粒子可到达肺泡。粒径太小的粒子不能停留在呼吸道，容易通过呼气排出。④药物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收，吸湿性强的药物，在呼吸道运行时由于环境的湿度，使它易在上呼吸道截留。知识点二、肺部吸收3．制剂因素制剂的处方组成、吸入装置的结构影响药物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等，因而影响药物的吸收。知识点三、黏膜吸收大纲要求：1.鼻腔黏膜的生理环境与影响药物吸收的因素2.口腔黏膜的生理环境与影响药物吸收的因素3.眼部的生理环境与影响药物吸收的因素知识点三、黏膜吸收一、鼻腔给药（一）鼻腔的结构与生理鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞，药物渗透性能高，吸收快。鼻腔表面覆盖着一层黏液，在纤毛的摆动作用下，黏液逐渐向鼻腔后方运动，最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被排除出体外，起到清除异物和保护机体的作用。知识点三、黏膜吸收不溶性粒子可能被纤毛运动清除。以溶解状态存在的药物，能迅速通过黏膜表面被鼻腔吸收进入体循环。成人鼻腔分泌物的正常pH为5.5-6.5，含有多种酶类。知识点三、黏膜吸收（二）影响鼻黏膜吸收的因素1.生理因素鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，但许多亲水性药物或离子型药物可从水性孔道吸收。知识点三、黏膜吸收鼻黏膜极薄而且毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解。有些药物如孕酮经鼻黏膜给药，生物利用度与静脉给药相当。但鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响如外界温度、湿度变化或病理状况均很敏感，如鼻腔息肉、慢性鼻炎引起的鼻甲肥大能够降低鼻腔吸收，萎缩性鼻炎、严重血管舒缩性鼻炎、过敏性鼻炎、感冒也能降低鼻腔吸收。知识点三、黏膜吸收鼻黏膜纤毛运动的清除作用可能缩短药物在鼻腔吸收部位的滞留时间，影响药物的生物利用度。有些药物对鼻黏膜纤毛具有严重毒性，对纤毛运动有不可逆的抑制作用。防腐剂和吸收促进剂如去氧胆酸钠也可影响纤毛的正常运动。知识点三、黏膜吸收2.剂型因素鼻黏膜给药采用溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等，发挥局部或全身治疗作用。鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛，疗效一般优于其他剂型。溶液剂在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效也优于其他液体药剂。知识点三、黏膜吸收混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部位中保留的位置与时间有关。大于50um的粒子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻黏膜主要吸收部位，小于2um的粒子又可能被气流带入肺部。凝胶剂和生物黏附性微球因黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接触时间，改善药物的吸收。知识点三、黏膜吸收吸收促进剂可增加多肽蛋白质类药物的鼻黏膜穿透作用。良好的鼻黏膜吸收促进剂应该对鼻黏膜刺激性小、促进作用强、对鼻纤毛功能影响小、无毒副作用。表面活性剂和胆酸盐能够增大药物的鼻黏膜渗透能力。知识点三、黏膜吸收二、口腔黏膜给药（一）口腔黏膜的结构与生理口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用，口腔黏膜吸收能够避免胃肠道中的酶解和酸解作用，也可避开肝脏的首过效应。局部作用剂型多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂，全身作用常采用舌下片、黏附片、贴片等剂型。知识点三、黏膜吸收（二）影响口腔黏膜吸收的因素口腔黏膜的结构与性质具有分布区域差别，给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。颊黏膜和舌下黏膜上皮血流量较大，有利于药物全身吸收。许多口服首过效应强或在胃肠道中易降解的药物，如甾体激素和硝酸甘油舌下给药能显著提高生物利用度。知识点三、黏膜吸收舌下给药的主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。颊黏膜受口腔中唾液冲洗作用影响小，保持时间长，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂的释放。知识点三、黏膜吸收药物可以通过细胞内和细胞间两种途径透过口腔黏膜。亲脂性药物分配系数大，膜渗透系数较高，透过脂质膜吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，只能通过细胞间亲水性孔道，渗透速度较低，吸收较慢。颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂，常用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂，脂肪酸，胆酸盐，表面活性剂等。知识点三、黏膜吸收三、眼部给药眼部给药主要用于发挥局部治疗作用，如缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染。常用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏和眼用膜剂等。知识点三、黏膜吸收（一）眼部药物吸收途径1.角膜渗透眼局部用药的有效吸收途径，药物主要被局部血管网摄取，发挥局部作用。2.结膜渗透药物经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后部，球结膜和巩膜的渗透性能比角膜强，药物在吸收过程中可经结膜血管网进入体循环。知识点三、黏膜吸收（二）影响眼部吸收的因素1.角膜的通透性大多数眼用药物，需要透过角膜进入房水发挥作用。角膜组织类似脂质-水-脂质结构。知识点三、黏膜吸收角膜上皮对于大多数亲水性药物是扩散限速屏障，亲脂性很高的药物又难以透过实质层，因此药物分子需具有适宜的亲水亲油性才容易透过角膜。角膜上皮层是一个有效的屏障，损伤的角膜使得药物通透性增大，可能造成局部过高浓度，导致不良反应的发生。知识点三、黏膜吸收2.制剂角膜前流失眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素。滴眼剂滴眼后只有一部分药物能透过角膜进入眼内部。液体剂型滴入结膜囊中保留时间为4-10分钟。降低药物流失方法有增加制剂黏度，减少给药体积和应用软膏、膜剂等剂型。应用甲基纤维素和聚乙烯醇等亲水性高分子材料增加水溶液黏度，可以延长保留时间，减少流失。知识点三、黏膜吸收混悬型滴眼剂中的药物微粒在结膜囊内，能不断地溶解提供药物透入角膜，因而能够产生较高的药物浓度。混悬液中的粒子大小是影响药物吸收的重要因素，粒度过大可引起眼部刺激、流泪、药物易于流失。知识点三、黏膜吸收眼膏和膜剂与角膜接触时间都比水溶液长，作用也延长。眼膏可能的缺点是，如果药物在油脂性基质中的溶解度大于角膜上皮层，药物就不容易进入角膜内，另外油脂性基质不易与泪液混合，因而妨碍药物的吸收。一般眼膏的吸收慢于水溶液及水混悬液。眼用膜剂在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形成黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延长接触时间，维持较长的药效。知识点三、黏膜吸收3.药物理化性质脂溶性药物容易经角膜渗透吸收，亲水性药物及多肽蛋白质类药物不易通过角膜，因而主要通过结膜途径吸收。亲水性药物的渗透系数与其分子量相关，分子量增大，渗透系数降低。知识点三、黏膜吸收4.制剂的pH和渗透压眼用药物大多是有机弱碱形成的水溶性盐，pH常调节至弱酸性，滴入结膜囊中有可能刺激泪液分泌，造成药物流失。如为了提高药物的分子型浓度和增加角膜渗透速度，弱碱性药物滴眼剂的pH应适当调高。滴眼液pH在中性时刺激性小，泪液分泌少，所以不论解离型或分子型药物，在pH中性附近吸收都增加。知识点三、黏膜吸收正常眼能耐受相当于0.8%-1.2%NaCl溶液的渗透压。高渗溶液容易导致泪液分泌增加，从而使药物损失的比例提高，影响其生物利用度。等渗和低渗溶液对流泪无明显影响，但低渗溶液易引发角膜组织膨胀而引起疼痛。知识点四、皮肤吸收大纲要求：1.皮肤吸收的特点2.影响药物经皮渗透吸收的因素知识点四、皮肤吸收皮肤给药常用于皮肤疾患的治疗或起保护皮肤的作用。大部分药物经皮渗透速度很小，只能起到皮肤局部的治疗作用。当药物治疗剂量小，经皮渗透速度大时，有可能产生全身治疗作用或副作用。皮肤给药无论起局部还是作为全身给药的途径，药物均需通过皮肤外层的屏障进入皮肤。知识点四、皮肤吸收（一）皮肤结构与生理1.皮肤的结构皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成。表皮由内向外可分为基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层，最外层的角质层是由死亡的角化细胞组成，约为12-20层。角质层细胞富含类脂，是皮肤屏障的主要所在部位。知识点四、皮肤吸收表皮中除角质层外，其他四层合称为活性表皮，厚度为50-100mm。活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。表皮下方为真皮，由结缔组织构成，毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器存在于其中，并有丰富的血管和神经。真皮的上部存在毛细血管系统，药物渗透到达真皮会很快地被吸收。知识点四、皮肤吸收2.药物在皮肤内的转运药物先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。知识点四、皮肤吸收药物渗透通过皮肤进入血液循环的主要途径是通过角质层和活性表皮进入真皮被毛细血管吸收进入血液循环，即表皮途径。药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角质层细胞间隙到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，药物分子主要由细胞间隙扩散通过角质层。知识点四、皮肤吸收皮肤的附属器毛囊、皮脂腺和汗腺是药物通过皮肤的另一条途径。药物通过皮肤附属器的速度比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积约为0.1%，因此不是药物经皮吸收的主要途径。离子型药物及水溶性大分子药物难以通过富含类脂的角质层，则附属器途径显得重要。知识点四、皮肤吸收（二）影响药物经皮渗透的因素1.生理因素皮肤的渗透性存在着个体差异，年龄、性别、用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。不同个体相同解剖部位、同一个体不同身体部位的渗透性均有差异，这种渗透性的差异主要是由于角质层厚度及附属器密度不同引起。知识点四、皮肤吸收身体各部位皮肤渗透性的大小为阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部。当皮肤上覆盖薄膜或软膏，妨碍水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层水化。水化的角质层密度降低，渗透性变大。知识点四、皮肤吸收活性表皮内存在代谢酶，能代谢经渗透通过皮肤的药物。可合成渗透速率大的前体药物增加渗透速率。药物在经皮吸收过程中可能与角质层的角蛋白发生结合或吸附，或者亲脂性药物溶解在角质层内形成高浓度，这些因素都可能引起药物在皮肤内产生蓄积。蓄积作用有利于皮肤疾病的治疗。知识点四、皮肤吸收皮肤破损或烫伤时，角质层破坏，药物易渗透皮肤，大面积烧伤患者的局部用药应考虑药物吸收后的全身反应。皮肤病变时，如牛皮癣、湿疹及一些皮肤炎症都会引起皮肤渗透性的改变。知识点四、皮肤吸收2.剂型因素脂溶性大的药物，即脂水分配系数大的药物容易分配进入角质层，因而透皮速率大；药物分子体积大，通过角质层的扩散系数小；低熔点的药物容易渗透通过皮肤；分子型药物容易渗透通过皮肤，而离子型药物分配进入角质层困难，其透皮速率小。知识点四、皮肤吸收剂型能影响药物的释放性能，药物从给药系统中容易释放，则有利于药物的经皮渗透。不同剂型或同一剂型不同的处方组成，药物的透皮速率可能有很大的不同。第四节、药物的分布、代谢和排泄知识点一、药物分布知识点二、药物代谢知识点三、药物排泄知识点一、药物分布大纲要求：1.药物的分布及其影响因素2.药物淋巴转运的特点3.血脑屏障及转运机制4.胎盘屏障及胎盘转运机制知识点一、药物分布药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。药物在体内分布是不均匀的。药物向组织的分布与化学结构有关，分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。知识点一、药物分布（一）、影响分布的因素分为药物的理化因素及机体的生理学、解剖学因素1．药物与组织的亲和力药物的脂溶性、分子量、解离度、结构式以及与蛋白质结合能力等理化性质显著影响药物的体内分布。药物分布可逆，当药物与组织的亲和性很强时，药物从该组织中返回血液循环的速度比进入该组织的速度慢，连续应用时该组织中的药物浓度逐渐升高，这种现象称为蓄积。知识点一、药物分布2.血液循环系统血液循环好、血流量大的器官与组织，药物转运速度快，转运量大，反之药物转运速度慢，转运量小。毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁