肿瘤研究需要新思路和新技术课件

肿瘤研究需要

新思路和新技术肿瘤研究进展报告1肿瘤研究需要

新思路和新技术肿瘤研究进展报告1Cancer,leadingkillerworldwide

Cancerclaims7.6milliondeaths12.7millionnewcasesoccurIncreaseto27millionnewcancercasesand

17.5million

deaths

in2050simplyduetothegrowthandagingofthepopulationGlobalCancer20082Cancer,leadingkillerworldwi医生喜忧参半

癌症挑战生命3医生喜忧参半癌症挑战生命3科学家带来的喜悦！4科学家带来的喜悦！4

新发肿瘤病例1200万/年,种类大于100种

Types&GeographicalDifferencesGlobalCancer20085

新发肿瘤病例1200万/年,种类大于100种Global科研投入与产出

存在巨大反差

2000年，美国国立健康研究院(NIH)花了15亿美元用于基因治疗研究，这项巨额的投资换来了25000篇研究论文。近40年来，美国动用2000多亿美元的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究，“收获”了与肿瘤相关的156万篇研究论文。肿瘤病人的长期生存率未得到明显提高6科研投入与产出

存在巨大反差2000年，美国国立健康肿瘤77resectionchemotherapyradiotherapybiotherapyprediction8resectionchemotherapyradiother盲人摸象?9盲人摸象?9

癌症的现状引发对抗癌研究的反思肿瘤研究的思路对吗？肿瘤防治的方法对吗？10肿瘤研究的思路对吗？肿瘤防治的方法对吗？1018世纪

19世纪21世纪肿瘤是局部病变治疗：手术切除癌是细胞疾病治疗：局部放、化疗全身疾病的局部表现治疗：综合疗法近代对肿瘤认知的三阶段1118世纪19世纪21世纪肿瘤是局部病变InitiationPromotionProgressionMutationProliferationInvade&SpreadStagesofCancerFormationUnspecializedCellInitiatedCellBenignTumorMalignantTumorLatencyPeriod,20yearsormore12InitiationPromotionProgression–Smallsubpopulationofcellswithintumors(~1%)highlyefficientintumorinitiation–Displaystem-likecharacteristicsofself-renewal,enhancedproliferation,andmultipotentdifferentiation13–Smallsubpopulationofcells肿瘤防治少有突破的原因?缺少系统性的医学研究缺少既懂研究又会治病的医学科学家缺少转化医学研究缺少高新技术创新更缺少新技术的交叉整合应用……挑战肿瘤需要新思路与新技术14肿瘤防治少有突破的原因?缺少系统性的医学研究挑战肿瘤需要14肿瘤研究新思路4P医学整合医学研究转化医学研究炎症与肿瘤代谢与肿瘤肿瘤起始细胞动物模型+临床验证……肿瘤研究新技术干细胞技术MicroRNA技术Knockout技术可视化技术-Omics交叉学科

……15肿瘤研究新思路4P医学肿瘤研究新技术干细胞技术15整合医学研究—IntegrativeMedicalResearch肿瘤研究新思路

整体器官细胞分子……整体整合医学研究—IntegrativeMedicalRes用系统整合的视觉重新看生命

系统生物学17用系统整合的视觉重新看生命

系统生物学17研究一个生物体系的所有组份及由其相互作用形成的生命活动网络、网络经受各种扰动时的动态变化和构建生命活动的数学模型并用以预测表型与行为;由分解向在分解基础上的整合发展由实验科学向定量预测的科学发展系统生物学

“组学”等关键技术及其平台是重要支撑条件18研究一个生物体系的所有组份及由其相互作用形成的生命活动网络、系统生物学的技术平台经典分子生物学(Molecularbiology)基因组学(Genomics)

转录组学(Transcriptomics)蛋白质组学(Proteomics)

代谢组学(Metabonomics)相互作用组学(Interactomics)

表型组学(Phenomics)计算生物学(ComputationalBiology)19系统生物学的技术平台经典分子生物学(Mo环境、宿主和组学间的有机联系病毒与宿主癌细胞与微环境肿瘤异质性遗传与肿瘤……20环境、宿主和组学间的有机联系病毒与宿主20高新技术分析平台整合高通量数据国家中长期科技规划(2006-2020):

生命过程的定量研究和系统整合21高新技术分析平台整合高通量数据国家中长期科技规划(2006RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad

肿瘤研究新思路从基础到临床、从临床到基础的双向转化性研究Frombenchtobedside,Frombedsidetobench.转化医学研究—Translational

MedicalResearchRobertF.FurchgottLouis—NicholasKatsanis

Nature,2008TumorSignalingNetwork问题：肿瘤的复杂信号网络与抗肿瘤单靶点治疗23—NicholasKatsanisTumorSignaSignalingofp28GANKp28acceleratesmetastasisviaPI3K/AKT/HIF-1

pathways.ReducesOct4degradationthroughbindingtowwp2p28enhancesubiquitilationanddegradationofp53tosuppressapoptosis;p28acceleratesRBdegradationtopromoteproliferation;p28bindstoRelAandretainsNF-κBincytoplasmthroughnuclearexport;Hepatology2010,2011,2012CellResearch2008,2009,2010Gastroenterology2005,2012

24Signalingofp28GANKp28accele

随着基础科学的发展，人们对于疾病过程的认识有了巨大进步，但对于癌症的挑战，目前只取得微弱进展，主要由于：从事基础科学发现的研究者和了解病人需求的医生之间没有建立起有效的联系。Howtocrossthe“valleyofdeath”？?“ThatistheaccountabilityfactorthatCongressisaskingustoaddress.”

HeadoftheNIH25随着基础科学的发展，人们对于疾病过程的认识有了

ClinicalResearchDiscoveryResearchTranslationalmedicineisanemergingdisciplineAtooltobridgethegapbetweenbasicresearchandclinicalstudiesAllowsustounderstandthelikelybehaviorofexperimentalmedicinesinhumansLaboratorydataClinicaldataTransformthefindingofcellsignalingnetworkintomedicine

TranslationalMedicine26ClinicalDiscoveryTranslationTranslationalMedicineisaNewChallengeDefinitionEffectivetransformationofinformationgainedfrombiomedicalresearchintoknowledgethatcanimprovethestateofhumanhealthanddiseaseGoalsTurnbasicdiscoveriesintoclinicalapplicationsmorerapidly(“BenchtoBedside”)ProvideclinicalfeedbacktobasicresearchersBridgethegap?27TranslationalMedicineisaDe转化医学的研究内容转化医学

个体基因组和疾病的全基因组关联研究疾病治疗反应和预后的评估与预测

基于分子分型的个体化治疗分子标志物的鉴定、应用及循证医学研究28转化医学的研究内容转化医学个体基因组和疾病的全基因组B-to-B转化医学的运作模式：

B-to-B-to-B,双向运行，螺旋上升临床需求基础研究B-to-B-to-B基础-临床-基础29B-to-B转化医学的运作模式：

B-to-B-to-B,NationalCenterfor

LiverCancerReaearchEasternHepatobiliarySurgeryHospital30NationalCenterfor

LiverCan肿瘤研究新思路炎症与肿瘤—Inflammation&CancerBarryJ.MarshallJ.RobinWarrenGastricCancerHelicobacterpylori重新审视炎症在肿瘤中的重要性肿瘤研究新思路炎症与肿瘤—Inflammation&C消化系统恶性肿瘤几乎无一例外的与炎症的恶性转化有关，或有炎症相关的癌前病变食管癌胃癌结肠癌胰腺癌肝胆肿瘤等消化系统恶性肿瘤几乎无一例外的与炎症的恶性转化有关，或有炎症2010年Cell前沿论坛以“老问题，新挑战”为主题，宣告了炎症研究的“王者归来”2010年Cell前沿论坛以“老问题，新挑战”为主题，宣炎症认识的历程防御机制两面性Resolving&NonresolvinginflammationText红、肿、热、痛

炎性细胞细胞因子微环境千余年34炎症认识的历程防御机制两面性Resolving&Text

炎症

“可控性”炎症Resolvinginflammation“非可控性”炎症Nonresolvinginflammation某些不确定因素存在下（持续或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应）炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定状态，导致炎症持续进行在正常状态下，当损伤因素消除后，炎症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态，成为可控性炎症Cell201035炎症“可控性”炎症“非可控性”Nonresolvinginflammationcontributessignificantlytothepathogenesisofmanydiseases,includingatherosclerosis,obesity,cancer,chronicobstructivepulmonarydisease,asthma,inflammatoryboweldisease,neurodegenerativedisease,multiplesclerosis,andrheumatoidarthritis.非可控性炎症与肿瘤Cell2010非可控性炎症与肿瘤Cell2010Inflammation:HallmarkofCancer炎性成为肿瘤的十大特征之一Cell2011Inflammation:HallmarkofCanc炎症两面性体现在对肿瘤进程的双重调控肿瘤抑制作用肿瘤促进作用炎性细胞的存在意味着良好的预后结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞合适激活巨噬细胞杀伤癌细胞，诱发癌症血管壁破坏炎性细胞炎性因子炎性微环境炎性细胞杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发生发展炎症与基因稳定性38炎症两面性体现在对肿瘤进程的双重调控肿瘤抑制作用肿瘤促进作用Inflammationinducer炎症与肿瘤的调控网络InflammationsensorsInflammationmediatorTargettissue

炎症与肿瘤的调控网络，涉及到的不再是个别的基因或蛋白质，也不再是单一的信号转导通路或代谢通路，而是由众多的基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等各种生物分子元件作为“网络节点”，彼此间通过复杂的相互作用形成多维、动态的“互联网”。Cell2010Nature2009Inflammationinducer炎症与肿瘤的调控网络分析关键节点在炎症与肿瘤调控网络的定位，以及关键节点的网络动力学多维调控规律已成为前沿研究的热点与难点；界定非可控性（nonresolving）炎症的诱导因素，剖析关键节点调控可控性（resolving）与非可控性（nonresolving）炎症之间的平衡发展规律是揭示炎症与肿瘤调控网络的核心科学问题。了解炎症与肿瘤调控网络关键节点的一维（联系）、二维（互动）、三维（时空优化、分配协作）动态信息变化则是揭示炎症与肿瘤调控网络的关键所在。非可控性炎症的网络调控关键节点成为复杂恶性疾病研究的关键分析关键节点在炎症与肿瘤调控网络的定位，以及关键节点的网络动实时监控（纳秒、几天）时空表达（局部、整体）分子调控元件的有机整合时间尺度标准设定干预尺度标准设置

基因操纵、小分子拟化环境因素终端事件非终端不可测量事件非编码RNA代谢物、未定义成分mRNA蛋白分子、后修饰炎症与肿瘤调控网络重点关注宿主炎性微环境与肿瘤之间的互动影响实时监控（纳秒、几天）分子调控元件的有机整合肿瘤研究新思路医学领域的新理念—4pmedicinePreventionPredictionPersonalizedmedicineParticipatorymedicine“十二五”规划肿瘤研究新思路医学领域的新理念—4pmedicinePr肿瘤的早期预防

Cancercauses12,000,000deathsby2030

30-40%deaths

are

preventable

Preventionisahighlyfeasibleapproachtocancercontrol43肿瘤的早期预防Cancercauses12,000,0WHOhasidentifiednineleadingriskfactorsthatcouldreducecancerincidence.危险因素和预防environmentbehaviourscancer从外界环境,个体行为与肿瘤发生发展密切相关来看肿瘤是可以有效预防的。44WHOhasidentifiednineleadin18世纪

19世纪21世纪肿瘤是局部病变治疗：手术切除癌是细胞疾病治疗：局部放、化疗全身疾病的局部表现治疗：综合疗法肿瘤认知新概念4518世纪19世纪21世纪肿瘤是局部病变肿瘤治疗新理念机体的反应性，对癌症的治疗最为重要；癌的自然增长速度是可变的；有效的治疗，并不需要肿瘤的完全消退；核心：即控制肿瘤又最大限度保存机体

癌是一个发展过程而不是形态学实体,有可逆性；杀伤治疗产生的副作用，能破坏机体的正常反应性，使本已失衡的机体调控作用更加恶化。46肿瘤治疗新理念机体的反应性，对癌症的治疗最为重要；肿瘤的个体化综合治疗传统手术、放化疗；生物靶向治疗－针对肿瘤；免疫调节治疗－针对机体；个性化治疗—基因与遗传机体神经、内分泌、免疫癌周微环境癌细胞47肿瘤的个体化综合治疗传统手术、放化疗；机体癌周癌细胞47再次挑战

治疗肿瘤的目标？无瘤生存：消灭肿瘤——事实上不可能，致肿瘤的进化、转移和复发；带瘤生存：追求长期生存率——可控的肿瘤，和谐相处，长期共存。

从带瘤生存的角度,肿瘤是可以治疗和/或在有限的时间内“治愈”。48再次挑战

治疗肿瘤的目标？无瘤生存：从带瘤生存的角度,肿瘤研究新技术干细胞技术MicroRNA技术Knockout技术可视化技术-Omics交叉学科

……Next-generationsequencingGeneIDPersonalizedmedicine49肿瘤研究新技术干细胞技术Next-generationse肿瘤研究新技术干细胞技术—StemCellResearch

克隆羊多利1996年7月5日，英国科学家伊恩·维尔穆特（Wilmut）博士用一个成年羊的体细胞成功克隆出小羊。1999年《科学》杂志公布干细胞为世界十大科技进展榜首。此后，科学家相继证实成体干细胞具有可塑性。人类克隆胚泡50肿瘤研究新技术干细胞技术—StemCellResear

CancerStemCellAHotTopicinCancerResearchAcellwithinatumorthatpossessthecapacitytoself-renewandtocausetheheterogeneouslineagesofcancercellsthatcomprisethetumor.TheconsensusarrivedbyAACR(AmericanAssociationforCancerRes.)Workshopin2006.

AnOldIdeaReemergingatanImportantTime51CancerStemCellATumor-InitiatingCells

(T-ICs)--HallmarksPresentinmost(all)tumorsSmallfractionofpopulationOftenresistanttotherapyImportanttargetoftherapyCancerinitiatingcellsinmiceNouniversalmarker52Tumor-InitiatingCells(T-ICs)肿瘤干细胞在肿瘤研究中的重要价值

寻找更有效的肿瘤干细胞分子标记和治疗靶标；研究肿瘤干细胞自我更新、维持多潜能分化的信号途径和调控机制；建立靶向肿瘤干细胞的特异性治疗策略对肿瘤的诊断、治疗至关重要。

53肿瘤干细胞寻找更有效的肿瘤干细胞分子标记和治疗靶标；53AModelfortheRegulationofOct4

byp28inliverT-ICs

54AModelfortheRegulationof“Self-RenewalofT-ICs:What’sNewAboutHCC?”Qianetalprovidedevidencethatthecombinationofp28andOV6canbeanindependentprognosticpredictorforHCC.Theirresultshighlightacentralroleofp28intheexpansionofT-ICs.P28overexpressionenhancedT-ICresistancetoconventionalchemotherapeutic,makingitanattractivetargetfornovelstrategiestotreatHCC.

Editorials

(Gastroenterology,2012):55“Self-RenewalofT-ICs:EditorSignalingofp28isencouragingandmaysparkthedevelopmentofmoreeffectivetherapies.Anti-p28GANKtherapy56Signalingofp28isencouragin肿瘤研究新技术MicroRNA技术ModelofthemicroRNAmechanismMicroRNA与组织分化、发育及糖尿病、艾滋病、癌症等多种疾病密切相关第一个MicroRNA1993年,Lee等在秀丽新小杆线虫中发现了第一个定时调控胚胎后期发育的基因lin-4，成为人类发现的第一个MicroRNA。

2000年，RNA的研究进展被美国《科学》杂志评为重大科技突破。57肿瘤研究新技术MicroRNA技术ModeloftheMicroRNAs&CancermiRNAsHCCNoncancerous

MicroRNAs表达谱的改变在肿瘤的早期诊断、分子分型、预后判断及靶向治疗中均具有重要的应用价值Peer-reviewedMicroRNApublication58MicroRNAs&CancermiRNAsHCCNo肿瘤研究新技术基因敲除技术—KnockoutMice美国马里奥-R-卡佩奇(MarioR.Capecchiand),奥利弗-史密斯(OliverSmithies)和来自英国的马丁-J-伊文思(MartinJ.Evans)赢得2007年度诺贝尔生理学/医学奖，以表彰他们在基因敲除研究中所作的贡献。2007NobelinMedicineAwardedtoThreefor"Knockout"Mice

59肿瘤研究新技术基因敲除技术—KnockoutMiceUsesof