白血病诊治进展

白血病诊治进展概述定义发病率：2.71/10万；男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL病因：病毒；化学毒物；药物；射线；遗传因素分类：急性白血病；慢性白血病；特殊类型白血病急性白血病分类：

FAB分类：ANLL(AML):M0-7ALL:L1-3MIC-M分类：

急性白血病的骨髓象表现临床表现：正常造血受抑制的表现：贫血、出血、感染。器官脏器受浸润：肝、脾、淋巴结肿大；骨骼疼痛；中枢；皮肤黏膜；睾丸AML-M5的患者常有牙龈增生。实验室检查血象：WBC、Hb、Plt骨髓象：常规+细胞化学血液生化：白血病细胞免疫标记：白血病细胞染色体检查：急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶（POX）染色。急性粒细胞白血病骨髓象苏丹黑（SB）染色。AML-M5的细胞化学染色：NSE阳性，并且被NaF抑制AML-M3的细胞遗传学改变t(15;17)诊断与鉴别诊断诊断鉴别诊断：急性再生障碍性贫血特发性血小板减少性紫癜传染性单核细胞增多症

治疗联合化疗：诱导缓解治疗：AML：DA、HAALL：VDCP、VDLPM3：维甲酸、三氧化二砷支持治疗：输血、细胞因子、抗感染巩固治疗干细胞移植治疗预后预后因素：染色体年龄白细胞数量免疫标记急性髓细胞性白血病预后不良因素高龄体能状态差不良的细胞遗传学表现染色体是最主要的预后因素前期的病态造血前期的骨髓增值性疾病细胞毒药物导致的白血病急性髓系白血病(AML)是一种异质性明显的疾病成人最常见的急性白血病1年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：<50%老年患者2年OS：~20%异质性明显2AML的异质性1.CagnettaA,etal.LeukRes.2014Jun;38(6):649-59.2.NaoeT,etal.IntJHematol.2013Feb;97(2):165-74.染色体核型与预后早期仅仅依靠细胞遗传学作为AML最重要的预后指标2011年中国AML诊治指南：患者细胞遗传学预后分层细胞遗传学预后等级<60岁≥60岁良好inv(16)t(8；21)，t(15；17)t(16；l6)t(15；17)中等正常核型孤立的+8孤立的t(9；11)其他异常正常核型染色体异常<3种(无论是否具有5、7、3q的异常)不良复杂核型(≥3种)-5-75q-7q-11q23异常，除外t(9;11)inv(3)t(3：3)t(6；9)t(9；22)复杂核型(≥3种)中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2011;32(11):804-7不同细胞遗传学分组的生存率（第2个疗程后）75%42%18%P<0.0001MRCAML10临床试验预后好的类型早幼粒白血病t(15;17)占10％85％-90%可以治愈低危、中危病人不再化疗，砷剂+维甲酸是一个可治愈的疾病核心结合因子白血病：占15－20％1、RUNX1/MTG8—t(8;21)(q22;q22)2、CBFB/MYH11—inv16(p13q22)与t(16;16)p13q22)t(8;21)andinv(16)ImportanceofHDara–cmultiplecyclest(8;21):60%5yrDFS细胞遗传学风险分层方法存在局限性预后良好更适合传统化疗细胞遗传学预后良好与预后不良的患者需采用的治疗方案较明确，而预后中等组尚无公认的最佳方案预后中等组生存差异明显不同研究5年OS范围较大：24%~42%问题：患者比例最高生存差异明显预后中等？？？最佳治疗尚不明确预后不良异基因移植获益更多CagnettaA,etal.LeukRes.2014Jun;38(6):649-59.因此，需要进一步对患者进行分层，进而指导治疗很大一部分患者并无细胞遗传学异常近一半AML患者的核型正常正常核型患者比例随年龄增加而有所升高年龄组BacherU,etal.Haematologica.2005Nov;90(11):1502-10.肿瘤基因与预后随着检测方法的更新，更多基因突变在AML中被检测出NEnglJMed2012;366:1079-89.18genesin398patientsAtleastonesomaticalterationin97.3%ofthepatients全基因组测序：2项研究AML基因组测序结果比例较一致Leukemia(2014)281586–1595;doi:10.1038197adultpatientswithdenovoAML200adultspatientswithdenovoAML199(>99%)hadatleastonemutationNengljmed368;22nejm.2060orgmay30,2013细胞遗传学和分子生物学为基础的危险评价

基于细胞遗传学和分子学异常的AML危险度分层危险度状况细胞遗传学分子学异常预后好CBF:Inv(16)或者t(16;16)t(8;21)t(15;17)正常核型FLT3-ITD阴性同时伴随NPM1突变或孤立的双等位点CEBPA突变预后中等正常核型+8t(9;11)其他未定义异常预后差复杂核型（≥3种）单倍染色体核型-5,5q-,-7,7q-11q23-无t(9;11)Inv(3),t(3;3)t(6;9)t(9;22)正常核型伴随FLT3-ITD突变TP53突变2016初发病人的诱导缓解治疗蒽环类药物（DNR60-90mg/M2,IDA10-12mg/M2

）+Ara-C100mg/M2

（3＋7方案）是主要的化疗方案CR率65-75%改进方案以提高疗效提高柔红霉素的剂量或以其他蒽环类抗肿瘤药物替代柔红霉素；提高阿糖胞苷的剂量；在DA方案中加入细胞因子或另外的化疗药物如表鬼臼毒素（VP-16），氟达拉宾或拓朴替康等[26]HAA方案治疗AMLHAA方案单中心结果单次诱导缓解率高达79%，总体缓解率达83%低危患者CR率达到100%，中危患者达82%

JJin,D-ZJiang,W-YMai,etal.Homoharringtonineincombinationwithcytarabineandaclarubicinresultedinhighcompleteremissionrateafterthefirstinductiontherapyinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia.2006.20:1361–1367.3年生存率为53％3年无复发生存率为52％

JJin,D-ZJiang,W-YMai,etal.Homoharringtonineincombinationwithcytarabineandaclarubicinresultedinhighcompleteremissionrateafterthefirstinductiontherapyinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia.2006.20:1361–1367.使用HAA方案的AML患者三年生存情况

AML多中心临床试验

863课题协作组

研究设计前瞻性、随机对照、多中心临床试验全国18家中心参加初发AML，年龄14-59岁CR，继续完成后续7个不同的化疗，包括中剂量Ara-C方案2个，MA、HA、DA、AA各一个化疗后原始细胞减少60%以上，继续原方案化疗后原始细胞下降<60%，退出本试验（退组）评

估Goyetal.JCO2006;24:24:4867-4874Study1HAA方案HAD方案DA方案一疗程后研究目标主要终点：三种方案的CR率，EFS次要终点：OS，PFS，DOR化疗方案HAA：

Hom2mg/m2，qd连用7天，IMorivgttAcla20mgqdivgtt1－7天

Ara-C100/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天HAD:Hom2mg/m2qd连用5-7天，IMorivgttDNR40mg/m2iv第1-3天

Ara-C100mg/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天DA:

DNR40（45

）mg/m2iv第1-3天

Ara-C100/m2ivgtt（皮下，分二次），1-7天

化疗流程

病人入组，随机进入HAA,HAD,DA治疗组

CRPR(白血病细胞下降

60%)NR/(白血病细胞下降<60%)

继续原方案治疗其它治疗方案

中剂量Ara-C巩固治疗2个疗程

DA,MA,HA,AA,EA,各巩固治疗一次退出试验观察3年DFS,RFS,OS,CRPR/NR结果Homoharringtonine-basedinductionregimens

(HAA&HAD)患者总数:609例中位年龄：37岁（14-59）中位随访时间:32.7月结果-CR率DA:61%(125/205)HAA:73%(150/206)HAD:67%(133/198)HAAvsDA:P=0.0108HADvsDA:P=0.20

结果JinJ,WangJXetal.LancetOncology2013May11副反应结论多中心临床研究证实HAA方案比DA方案增加了EFS和RFSHAA方案延长了中低危成人AML的总生存时间和无复发的生存时间HAA方案可作为中低危AML的一线治疗方案新的试验药物AML新型靶向药物药物靶向基因突变已完成研究DNMT抑制剂TET2、DNMT3A、TP53、IDH?I/II/III期FLT3抑制剂Quizartinib(AC220)SorafenibMidostaurinPonatinib…FLT3-ITD、c-KITI/II/III期组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制剂MLL-重排临床前IDH抑制剂IDH1/2临床前核输出抑制剂1NPM1临床前JAK抑制剂JAK2I期PLK1抑制剂2PLK1改变I/II期1.ChungSS.CurrOpinHematol.2014Mar;21(2):87-94.2.HatzimichaelE,etal.AmJBloodRes.2013;3(1):29-51.尽管一些突变(如ASXL1、WT1、BCOR)具有预后价值，但尚无相关靶向治疗的研究展望治愈AML传统化疗、allo-HCTHMAs靶向治疗认识疾病治疗疾病复发性AML诊断标准诱导化疗获得CR的白血病患者骨髓内发现原始细胞大于5％髓外出现白血病浸润难治性AML诊断标准1）标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解的初治病例2）第1次完全缓解后6个月内复发者3）第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者4）2次或2次以上复发者。

难治复发性AML的治疗策略治疗原则包括：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案；

③造血干细胞移植(HSCT)；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物或生物治疗等。后3种方法由于疗效有限或尙处于试验阶段，暂均归为临床试验方法。慢性白细胞分类：CML、CLL、HCL发病年龄：CML、CLL慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白细胞临床表现：症状不明显，乏力、体重减轻、脾脏肿大实验室检查：血象、骨髓象、染色体

(ph)、bcr/abl、白细胞

NAP慢性期加速期急变期59FaderlS,TalpazM,EstrovZ,etal.NEnglJMed.1999;341:164-172.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,KantarjianHM.AnnInternMed.1999;131:207-219.中位持续时间3-5年中位持续时间3-18个月中位生存期3-6个月疾病分期及进展费城染色体（Ph）阳性细胞遗传学检查：费城染色体（Ph）阳性b.荧光原位杂交（FISH）一种灵敏的细胞遗传学检查方法采用能直接与染色体中特定的DNA序列（如CML中的BCR-ABL）相结合的荧光探针/染料含BCR和ABL特异性DNA序列的细胞能分别被绿色和橙色荧光染料标记能分析更多细胞（500个中期细胞）=>比传统细胞遗传学技术更灵敏不会产生假阳性结果既能检测骨髓细胞，也能检测外周血细胞，因此特别适合用于不易获取骨髓的情况NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia,version2.2005.Availableat:/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf.AccessedJanuary23,2005.FaderlS,TalpazM,EstrovZ,KantarjianHM.AnnInternMed.1999;131:207-219.

BCR(22号染色体上的绿色荧光)ABL(9号染色体上的橙色荧光)Ph转位产生双融合信号（黄色）BCR/ABL基因阳性分子学检查：BCR/ABL融合基因阳性HLA=humanleukocyteantigen.Faderletal.Oncology(Huntingt).1999;13:169.Galeetal.Blood.1998;91:1810.化疗药物：干扰素、白消安、羟基脲对生存期改善的帮助有限2.异基因造血干细胞移植AllogeneicStemCellTransplant（allo-SCT）目前认为能够根治CML的唯一方法成功率60%左右，术后生活质量较差3.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：伊马替尼达沙替尼尼洛替尼CML治疗治疗慢粒的靶向治疗开辟了肿瘤靶向治疗的里程碑开辟了从疾病认识到药物开发的典范CML患者治疗进展

马法兰、羟基脲1970干扰素19801960

201019902002现在完全血液学反应(CHR)1完全细胞遗传学反应(CCyR)1,2主要分子学反应(MMR)3尼洛替尼达沙替尼伊马替尼深层分子学反应(MR4.5)4致病基因BCR-ABL1水平≤10%≤1%≤0.1%≤0.0032%可达到的最佳目标具备TFR可能1.CortesJE,etal.AmJMed.1996;100(5):555-570.2.RostiG,etal.SeminHematol.2003;40(2suppl2):56-61.3.BaccaraniM,etal.JClinOncol.2009;27(35):6041-6051.4.NCCNClinicalPracticeGuidelineofChronicMyelogenousLeukemia（2016V1）BCR-ABL:Ph+CML的确切病因激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白。下游蛋白活化后可启动一系列信号通路：诱导细胞增殖抑制细胞调亡改变黏附通路PPPADPPPPPPATPSIGNALINGBcr-Abl酶作用底物效应器P=phosphate.SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.2023/10/867伊马替尼特异性地结合异常的Bcr-Abl蛋白上的ATP位点，使底物无法磷酸化，从而阻断了异常的信号传导通路。伊马替尼的作用机制ELN2013指南对于一线TKI治疗的疗效评价时间最佳警告失败诊断−高危或者

CCAinPh+（MajorRoute）−3个月BCR-ABL≤10%IS和/或Ph+≤35%(PCyR)BCR-ABL>10%IS和/或Ph+36-95%(MinorCyR)Non-CHR和/或Ph+>95%6个月BCR-ABL<1%IS和/或Ph+0(CCyR)BCR-ABL1%–10%IS和/或Ph+1-35%(PCyR)BCR-ABL>10%IS

和/或Ph+>35%(minorCyR)12个月BCR-ABL≤0.1%IS(MMR)BCR-ABL

>0.1%–1%ISBCR-ABL>1%IS和/或Ph+>0(CCyR)以后任何时间点BCR-ABL≤0.1%IS(MMR)CCA/Ph-(-7or7q-)CHR或CCyR丢失,确认MMR丢失,突变,或CCA/Ph+Cytogeneticresponses:minor>35%Ph+;MCyR(major)0%–35%Ph+;PCyR(partial)1%–35%Ph+;CCyR(complete)0%Ph+.CCA=clonalchromosomeabnormalit