安全性评价概述

安全性评价

(safetyevaluation)联系方式基础医学院药理221王青青电话：64286194E-mail:wangqq@药物毒理学(201101a)一、概论定义：

按照一定的程序要求对外源化学物的毒作用进行检测，以评价化学物的毒作用特点、毒作用的剂量－反应关系，经足够的试验之后，提出NOAEL和LOAEL，再除以一定的安全系数，制订出安全限值。最大未观察到有害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）观察到有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

安全系数

安全系数一般采用100，为物种间差异（10）和个体间差异（10）两个安全系数的乘积每日可耐受摄入量（tolerancelimitofdailyintake，TDI)案例(一)三鹿“结石门”事件2008.3三鹿接投诉2008.9初全国各地医院数月大的婴儿患泌尿结石病症

9月16日，政府公布对婴幼儿奶粉生产企业的检查结果10月7日三聚氰胺在乳与乳制品中的临时管理限量值三聚氰胺（Melamine）化学式（分子式）C3H6N6蛋白质平均含氮量为16％左右，而三聚氰胺的含氮量为66％左右。常用的蛋白质测试方法“凯氏定氮法”是通过测出含氮量乘以6.25来估算蛋白质含量Melamine与泌尿系统结石肾组织中晶体(X4)膀胱中三聚氰胺晶体(X10)

尿液中三聚氰胺晶体(X200)自然状态下中三聚氰胺晶体(X200)

Melamine与泌尿系统结石三聚氰胺进入人体后，胃的强酸性环境中会有部分水解成为三聚氰酸，生成三聚氰酸，三聚氰酸和三聚氰胺形成大的网状结构，造成结石结石绝大部分累及双侧集合系统及双侧输尿管，多发性结石可影响肾功能,依靠腹部B超和（或）CT检查早期确诊。目前临床主要依靠对症支持治疗必要时考虑外科手术干预。Melamine安全限值NOAEL63mg/kgbw/day（13周,大鼠,经口胃饲）,240mg/kgbw/day（28d,大鼠,经口胃饲）,417mg/kgbw/day（14d,大鼠,经口胃饲）,1600mg/kgbw/day（13周,小鼠,经口胃饲）；大鼠母体和胎儿经口生殖毒性和发育毒性的分别为400mg/kgbw/day和1060mg/kgbw/day。美国FDA进行三聚氰胺危险性评估时TDI为0.63mg/kgbw/day。欧洲食品安全局食品科学委员会（EFSASCF）三聚氰胺TDI为0.5mg/kgbw/day。http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1211902328128.htm三聚氰胺在乳与乳制品中的临时管理限量值一、婴幼儿配方乳粉中三聚氰胺的限量值为1mg/kg，高于1mg/kg的产品一律不得销售。二、液态奶（包括原料乳）、奶粉、其他配方乳粉中三聚氰胺的限量值为2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的产品一律不得销售。三、含乳15%以上的其他食品中三聚氰胺的限量值为2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的产品一律不得销售。

上述规定自发布之日起实施。2008年10月7日。

(—中华人民共和国卫生部、中华人民共和国工业和信息化部、中华人民共和国农业部、国家工商行政管理总局、国家质量监督检验检疫总局公告，2008年第25号)非食用物质名单（第一批）-2008卫生部取消乳品中三聚氰胺规定问题奶粉卫生部2010.4.22在其网站公布了66项新乳品安全国家标准。卫生部解读称，在非食用物质名单中已包括三聚氰胺，新的乳品安全国家标准中，不再设置三聚氰胺相关规定。国务院办公厅9月25日发布加强乳品质量安全工作通知，要求对乳品质量严格把关，对已建乳制品工业项目，要于2010年年底前组织完成重新审核清理工作，对三聚氰胺批发到零售建立实名登记制；2011年年底前完成婴幼儿配方乳粉和原料乳粉电子信息追溯系统建设和相关标准、法规的制定。案例(二)塑化剂-邻苯二甲酸酯类物质

“塑化剂”近在咫尺涉及的商品：1.茶饮料类2.果汁类3.运动饮料4.果浆、果酱类5.粉状类6.锭状类葛兰素史克

药品力百汀被查出塑化剂关于停止销售和使用葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知-2011.6.18邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯

(bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)CAS号为11728127,属于邻苯二甲酸酯类用途:广泛应用于玩具、食品包装材料、医用血袋和胶管、乙烯地板和壁纸、清洁剂、润滑油、个人护理用品等塑料制品,以增加塑料的弹性和韧性。安全性评价情况联合国粮农组织/世界卫生组织联合食品添加剂专家委员会(JECFA)评估认为,DEHP对大鼠和小鼠有肝致癌性,并可致睾丸萎缩。欧盟食品安全局认为,DEHP动物实验表现出对大鼠、小鼠的睾丸毒性和生殖毒性,其最大无作用剂量(NOAEL)为5mg/kgbw/day,在不确定因子为100时的每日耐受摄入量(TDI)为0.05mg/kgbw。英国和丹麦的暴露评估显示,来源于食品的DEHP暴露量低于TDI值,但专家提出人类还可能摄入除食品之外其他来源的DEHP,因此应作出进一步的评估。国外管理情况JECFA建议规定DEHP的迁移量,使其达到技术允许的最低量,含有DEHP的食品包装材料应避免接触油脂性食品,并应尽快研究替代DEHP的增塑剂。欧盟规定DEHP作为增塑剂只能用于接触非脂肪性食品的可重复使用容器;作为加工助剂,成品中含量应低于0.1%,特定迁移量不超过1.5mg/kg食品模拟物。美国将DEHP列为前批准物质,作为增塑剂可用于特定食品包装材料(与高水分含量食品接触的食品包装材料);用于粘合剂时,未对其最大使用量进行规定;用于流动性促进剂时,其占所在单体的质量百分比不能超过3%(w/w);用于玻璃纸时,DEHP本身或DEHP和其他邻苯二甲酸酯类物质的总量占包装玻璃纸的质量百分比不能超过5%(w/w);用于金属商品生产过程中的表面润滑剂时,未对其最大使用量进行规定。国内管理情况我国《食品容器、包装材料用加工助剂使用卫生标准》(GB9685—2003)规定邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DOP,即DEHP)可作为增塑剂用于塑料、玻璃、涂料、粘合剂和橡胶,最大使用量为40%,但尚未对其在食品中的迁移量和可用于包装食品的种类做出特别规定。目前卫生部正在组织对此标准进行修订。案例(三)

兽药残留毒性急性毒性作用慢性毒性作用特殊毒性作用病原菌的耐药性对胃肠道菌丛的影响激素样作用过敏反应克伦特罗（瘦肉精）中毒克伦特罗（β2－肾上腺素受体激动剂）20世纪80年代初，美国一家公司开始将其添加到饲料中，促进蛋白质合成，加速脂肪的转化和分解，增加瘦肉率，当其使用剂量是人用药剂量的10倍以上时，盐酸克伦特罗能使饲料转化率和瘦肉率提高10％～15％，骨骼肌脂肪降低8％～15％，因此又称为“瘦肉精”。它用量大、使用的时间长、代谢慢。急性中毒表现：心悸，面颈、四肢肌肉颤动，有手抖甚至不能站立，头晕，乏力，原有心律失常的患者更容易发生反应，心动过速，室性早搏，心电图示S-T段压低与T波倒置，严重时能致人猝死。思考？2002年，农业部禁用的“肾上腺素受体激动剂”包含7种药物：盐酸克伦特罗（传统瘦肉精）、莱克多巴胺（培林）、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、盐酸多巴胺、西巴特罗、硫酸特布他林。瘦肉精（培林）使用量规定国家组织用量规定中国大陆（台湾)禁用欧盟禁用美国国内：培林残量50ppb日本进口：培林残量10ppb新西兰进口：培林残量10ppb加拿大培林残量40ppb联合国粮食及农业组织培林残量10ppb世界卫生组织培林残量40ppb新型瘦肉精?苯乙醇胺A

动物性食品中兽药最高残留限量食品中磺胺类药物的最高残留限量英、美等国家对磺胺类药物在肉类及乳品中的允许残留量限制为100µg·kg-1；欧盟第675/92号令中规定了，在肉类及牛奶中磺胺的最大残留总量不得超过100µg·kg-1；日本要求的最高残留限量更严格，单个磺胺残留限量为20µg·kg-1，最大残留总量不得超过100µg·kg-1；我国对磺胺类药物在肉类及乳品中的允许残留量限制为100µg·kg-1。新药安全性评价案例(四)

新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段

产品介绍注册年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期新药安全性评价临床前试验研究临床人体试验研究新药批准上市后的不良反应监测1.新药临床前安全性评价急性毒性试验过敏、刺激和溶血性试验长期毒性试验遗传毒性致突变试验生殖发育毒性试验：一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围生期毒性试验致癌试验药物依赖性试验药(毒)代动力学试验★新药毒理学安全性评价化学物毒性眼刺激基础毒性特殊毒性系统毒性局部毒性致癌、致畸、致突变生殖毒性靶器官毒性急性毒性亚慢性、慢性毒性皮肤刺激皮肤致敏中药注册分类及申报资料要求

注册分类

1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。说明：

6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：

6.1中药复方制剂；

6.2天然药物复方制剂；

6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。

中药注册分类及申报资料要求

药理毒理研究资料19.药理毒理研究资料综述。20.主要药效学试验资料及文献资料。21.一般药理研究的试验资料及文献资料。22.急性毒性试验资料及文献资料。23.长期毒性试验资料及文献资料。

24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25.遗传毒性试验资料及文献资料。26.生殖毒性试验资料及文献资料。27.致癌试验资料及文献资料。28.动物药代动力学试验资料及文献资料。资料项目注册分类及资料项目要求1234567896.16.26.319++*++++++±－20++*++±+++±－21++*++±++－－－22++*++++++±－23++±++++++±－24***********25++▲

+*****－－26++*******－－27*********－－28+－*－－－－－－－－中药注册分类及申报资料要求

19-综述；20-药效学；21-一般药理；22-急毒；23-长毒，依赖性；24-过敏、溶血和局部刺激；25-致突变；26-生殖；27-致癌；28-药代。化学药品注册分类及申报资料要求

注册分类

1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。化学药品注册分类及申报资料要求

药理毒理研究资料

16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。

21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

化学药品注册分类及申报资料要求

药理毒理研究资料

资料项目注册分类及资料项目要求12345616++++++17+*14±*16--18+*14±*16--19+*14±*16--20+*14±*16--21*17*17*17*17*17*1722*11-----23+±±±--24+±±±--25*6-*6*6--26*7-----27+*18*18+*18-16综述;17药效学;18一般药理;19急性毒性;20长期毒性;21过敏性、溶血性和局部刺激性等;22