医学免疫学课件：17自身免疫耐受与自身免疫疾病

与自身免疫病17自身免疫耐受2023/10/817-1自身免疫病的早期研究1.

Ehrlich’s“Horrorautotoxicus”2.五十年代前后（1）ExperimentalAllergic（Autoimmune）Encephalomyelitis），EAE（2）LE细胞的发现，Hargraves2023/10/8CCC淋巴细胞补体中性粒细胞巨噬细胞LE细胞裂解LE因子LE细胞的形成2023/10/8RobinCoombs1921--（3）autoimmumnehemolyticanaemia,

Coombs’Test2023/10/8Coombs’test2023/10/8

（4）RF（RheumatoidFactor）因子的发现，Waaler2023/10/8（5）甲状腺自身免疫病Hashimoto’sdiseaseGrave’sdisease2023/10/8（6）NZ小鼠的出现2023/10/8自身免疫病——是免疫系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并最终导致各种临床症状的结果。2023/10/8证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；找到自身抗原；用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。

确认自身免疫病的条件2023/10/82023/10/817-2生理性自身免疫现象S-DNAANAnDNASmRNPActinAChRMBPInsulinHgbKLHBSAHEL外来抗原自身抗原1206050403020100血清抗体的滴度2023/10/817-3自身免疫耐受---中央免疫耐受

免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。

胸腺细胞的阴性选择

B细胞在骨髓中的克隆清除

2023/10/8Free-Martin2023/10/8FrankBurnet1900--1990NobelPrize19602023/10/8皮质区营养细胞被膜胸腺细胞凋亡细胞巨噬细胞树突细胞髓质上皮细胞胸腺小体髓质皮髓质交界副皮质胸腺细胞的克隆清除2023/10/8未成熟B细胞的克隆清除2023/10/817-3外周免疫耐受

T细胞免疫耐受

B细胞免疫耐受2023/10/8APC

Th细胞活性封闭IL-2RAPCTh信号1信号2化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6IL-2Th信号1第二信号CD28CD28B7第一信号

Th细胞活化、增殖T细胞外周免疫耐受2023/10/8Non正常表达HEL并对其耐受多数B细胞表达抗

HELAb针对HEL的B细胞没被清除但处于活性封闭状态HEL抗

HEL抗体HEL抗HEL

AbHEL/抗HELAbB

细胞的外周免疫耐受25%25%25%25%2023/10/8B

细胞的克隆清除25%25%25%25%Non正常表达MET-Kb产生抗

KbAb淋巴结和脾脏中针对Kb

的B细胞被清除MET-Kb抗

Kb抗体MET-Kb抗KbAbMET-Kb/抗KbAb2023/10/81自身免疫潜能细胞的概念

体内表达对自身抗原特异性的受体但尚处于未活化或者活性封闭状态的淋巴细胞。

Naivelymphocytes（e.g.B1cells）

Anergiccells17-4自身免疫病发病机制2023/10/8自身免疫潜能细胞及其活化途径2023/10/8脾脏（5小时）血液循环（30分钟）骨髓、上皮腹腔淋巴结（12小时）粘摸下组织其它组织肝、大脑输出淋巴管输入淋巴管45%42%10%活化淋巴细胞未活化淋巴细胞不参加再循环的细胞（？）10%52%淋巴细胞循环途径2023/10/82自身免疫潜能细胞的实验证据--动物实验2023/10/83自身免疫潜能细胞在体内被活化的可能原因（1）病源微生物感染（2）多克隆淋巴细胞的非特异性活化（3）T-B细胞的旁路活化（4）免疫调节网络失调2023/10/8（1）病源微生物感染

LCMV（LCMV蛋白表达于胰岛b

细胞）

TCR（90%T细胞表达转基因TCR）

LCMV

LCMV/TCR

TCR

Non病毒感染25%25%25%25%糖尿病2023/10/8麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例2023/10/8（2）淋巴细胞的多克隆非特异性活化内因

与凋亡和增殖有关的基因突变（Fas、CD5和CTLA-4基因敲除小鼠）抑制性细胞功能不全免疫抑制受体（CD22，CD5，CD72，PD-1，FcgRIIB）突变外因

IL-2等细胞因子的应用

LPS及超抗原的作用2023/10/8ITIM:

ImmunoreceptorTyrosine-basedInhibitoryMotifsITAM:

ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotifs2023/10/8YLIYLIYLIYLIYLIYLIYLIPIRB

CD22FcgRIIB-1KIRCTLA4BcellsT/NKcells2023/10/8B细胞抑制性受体（1/2）2023/10/8B细胞抑制性受体（2/2）2023/10/8（3）T-B细胞之间的旁路活化（1/3）

BBCRTCRT-B细胞经典活化途径

外来抗原MHCIITh辅助2023/10/8

BBCRTCRT-B细胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封闭

T细胞（3）T-B细胞之间的旁路活化（2/3）2023/10/8

BBCRTh--b辅助T-B旁路活化MHCIITh--aTh--c新的自身抗原超抗原MHC分子修饰物（3）T-B细胞之间的旁路活化（3/3）2023/10/8（4）Tr

细胞免疫调节网络一级反应二级反应免疫应答强度

时间三级反应2023/10/817-5自身免疫应答的主要特点1靶分子的多样性

同一器官中的多个分子成为自身免疫性体液和细胞自身免疫反应的靶分子。2反应细胞的多样性

针对同一抗原的自身反应性淋巴细胞并非单克隆或者寡克隆。3自身免疫应答同时包括初级与次级免疫反应2023/10/817-6遗传因素对自身免疫病的影响1HLA与自身免疫病的相关性的定义

与同种族的健康人群相比，如果自身免疫病患者携带某种HLA复等位基因的频率明显增高或者降低，就认为该HLA基因与所研究的自身免疫病有正（或负）相关。

HLA-X阳性人数 HLA-X阴性人数 患者组 a b

健康对照组c d

axd

RR

=

cxb2023/10/8HLA基因与自身免疫病相关性举例

自身免疫病 HLA基因 相关系数 男/女比例

强直性脊椎炎

B27 87.4 4

全身性红斑狼疮

DR3 5.8 0.1

I型糖尿病

DR3/DR4 10 1

类风湿性关节炎

DR4 5 0.3

桥本氏病

DR5 3 12023/10/82HLA与自身免疫病相关原理的假说1HLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。2不同HLA分子对胸腺内Ｔ细胞阳性及阴性选择的影响。致病TCR依赖HLA分子进行阳性选择。3某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力，呈递外源或自身的致病抗原肽。4HLA分子作为致病微生物的受体。2023/10/83非MHC基因与自身免疫病易感性

自身免疫病的发生是多个基因与环境因素相互作用的结果，IDDM、SLE、RA和MS等每种自身免疫病相关的基因至少在15个以上。基因与自身免疫性疾病相关性的一般规律如下：

2023/10/8

4非MHC基因与自身免疫病易感性任何一种自身免疫病的易感性都受多个基因的影响；有些基因与多种自身免疫病易感性有关；人类自身免疫病易感基因分布于不同染色体上至少18个基因群（geneclusters）内；自身免疫病易感基因与非免疫系统疾病的易感性基因之间在分布上没有相关性；不同种属哺乳动物的自身免疫病易感基因之间有诸多相似之处。2023/10/8遗传因素对自身免疫病的影响

MSCDPSASIDDMEAEIDDMIDDMHRSLEIAHI

SZNIDDMBPHTLP12345678910Cl-1pCl-3pCl-4qCl-7pCl-7pq

Cl-7q-a

Cl-7q-b

Cl-10q人自身免疫病动物模型人类其它疾病2023/10/8

MSCDPSASIDDM人自身免疫病

EAEIDDMIDDMHRSLEIAHI动物模型

SZNIDDMBPHTLP人类其它疾病111213141516171819202122XYCl-11pCl-11qCl-12pCl-12pq

Cl-13qCl-17p

Cl-16qCl-19qCl-Xp遗传因素对自身免疫病的影响2023/10/8

易感性个体

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗体(2-4%的正常人群阳性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理损伤

Sle6,FcgRIII等

肾炎 神经系统 关节炎 脉管炎遗传因素对自身免疫病的影响2023/10/8年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯好运气高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线，化学污染等）