化学制药工艺学课件-第10章-芦氟沙星的生产工艺原理

第十章芦氟沙星的生产工艺原理学习内容

概述1256

合成路线及其选择2258-262

主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高第一节概述一、芦氟沙星的简介芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便，口服生物利用度高三、喹诺酮类药物的发展历史1、作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2）作用G+：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市（抗菌谱有所扩大）3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G-

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概述1256

合成路线及其选择2258-262

主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高第二节合成路线及其选择合成线路分析：一、合成路线1（一）卤代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺为原料反应机理分析1反应机理2：NaOH水解：路线评价此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料路线1：评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？？硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）

讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？苯环上的亲核反应是按加成-消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。

讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？？苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（亲核试剂应该是定量的）

路线2：评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。3、以2,3,4-三氟硝基苯为原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-29国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。（二）芦氟沙星的合成讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？？PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约21.9%改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5%以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。二、合成路线2结论：学习内容

概述1256

合成路线及其选择2258-262

主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-270

芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高4271-279第三节主要原辅材料的生产工艺原理及其过程一、2,3,4-三氟硝基苯的制备1、2,6-二氯氟苯的制备（2）工艺过程及流程（3）反应条件及影响因素①为何要严格控制重氮化反应的温度？②10-39的热分解为什么在无水条件下进行？③为何10-39的热分解反应加热速度不能太快？2、2,3,4-三氟硝基苯的制备讨论：如何解释上述反应机理？？（2）工艺流程及过程（3）反应条件及影响因素①硝化反应的温度为何控制在90度？温度超过90度会造成什么结果？②氟化反应中为何使用DMSO作为溶剂，为何不使用DMF？③氟化反应为何在无水条件下进行？？④反应过程中可能会产生哪些副产物？