吐故纳新 糖尿病治疗的新靶点

吐故纳新--

糖尿病治疗的新靶点目录132Outstanding奖--解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展MartinGMyers,Jr.,M.D.Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室

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奖解析瘦素：从信号到通路两种突变小鼠ob/ob小鼠ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受体突变所致均表现为肥胖，糖尿病，神经内分泌失调，饥饿反应leptin和其受体lepRb:

影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能leptin基因突变++-leptin受体基因突变++-Leptin是怎样发挥作用的？

Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？

Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？Leptin的信号通路Leptin的信号通路能量平衡葡萄糖稳定内分泌功能leptin受体后通路位点突变影响下游功能肥胖？糖尿病？利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路多种leptin受体后突变模型Δ/Δ小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似体重进食*与WT组比较Δ/Δ小鼠血糖中度升高血糖lepRb-jak2通路

不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定葡萄糖进食脂肪lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型--SHP2/SOCS3突变SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少体重进食HFSHP2/SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复正常体重同时血糖恢复正常lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型-STAT5突变STAT5突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食体重

进食

STAT5突变可轻微增加脂肪含量STAT5突变不影响葡萄糖稳定血糖胰岛素STAT3是重要调节位点吗？葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型-STAT3突变STAT3突变引起小鼠肥胖体重体脂**与WT组比较,#与db/db比较STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响进食血糖STAT3信号通路

直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定Leptin是怎样发挥作用的？

Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？

Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？大脑存在多种表达leptin受体的神经元表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠雌性雄性表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用进入繁殖期这些神经元控制了大脑的那些区域？涉及了哪些神经递质？怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？怎样作为临床治疗的靶点？……未来研究方向多种表达LepRb神经元目录132Outstanding奖--解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能理想的干预措施时间正常范围需要药物治疗体重糖尿病并发症葡萄糖心血管风险β细胞功能低血糖理想的干预措施需要解决上述问题2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数利拉鲁肽——每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出运动减少*动物试验认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使β细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平Changetal.Diabetes2003;52:1786–91单次剂量的利拉鲁肽可恢复β细胞的葡萄糖敏感性Insulinsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5μg/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160Dataaremean±SEM;type2diabetespatients(n=10).利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌安慰剂对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率

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