中枢系统胶质瘤

中枢神经系统胶质瘤新津县人民医院肿瘤科

概述胶质瘤流行现状胶质瘤——最常见的原发性颅内肿瘤；近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，在老年人种尤为明显；根据CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%，年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例，65岁以上人群中发病率明显增高。胶质瘤发病机制尚不明了已确定的两个危险因素暴露于高剂量电离辐射与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变恶性胶质瘤发病机制研究的热点等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异DNA错配修复细胞信号通路紊乱（如EGFR及PDGF通路）PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突变肿瘤干细胞等

采用以手术切除为主，结合放疗、化疗等疗法的综合疗法

手术治疗：缓解临床症状，延长生存期，获得足够标本以明确病理学诊断和分子水平研究；主张安全、最大范围地切除肿瘤。放疗：杀灭或抑制残余的瘤细胞，延长生存期；分割外放射治疗已成为恶性胶质瘤的标准疗法；优化局部放疗方案是治疗的焦点。

化疗：采用单药化疗或多种化疗药物联合应用的方案；治疗焦点是预知恶性胶质瘤对化疗药的反应性、降低化疗抗性。胶质瘤治疗尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定进展，但胶质瘤的预后远不能使人满意；GBM预后差的主要原因：高复发率及化疗抗性；明确的预后相关因素：肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况等。胶质瘤患者预后

诊断

临床诊断临床表现是胶质瘤诊断的基础；临床表现多取决于肿瘤生长部位：低级别胶质瘤（LGG，WHOI-II级），尤其少突胶质细胞瘤，常见的首发症状为癫痫；高级别胶质瘤（HGG，WHOIII-IV级）主要表现为颅高压症状与局灶性神经症状，病程晚期可出现明显意识障碍；幕下肿瘤可出现小脑性共济失调；肿瘤沿蛛网膜下腔播散至脊髓种植时表现为截瘫伴大小便功能异常。临床诊断

影像诊断

影像学表现是胶质瘤诊断和鉴别的主要依据；影像学诊断1.头颅磁共振（MRI）平扫与增强：

影像诊断、明确侵袭范围、指导手术切除、勾画放疗靶区与疗效随访的“金标准”；LGG主要采用T2WI或水抑制T2WI（FLAIR）影像；HGG主要采用T1WI增强影像。

影像学诊断2.头颅计算机断层扫描（CT）：

适用于不能采用MRI的病例（例如，顺磁性金属植入物），或者不具备MRI设备的单位；平扫和增强CT扫描。3.磁共振波谱图（MRS）：

用于鉴别诊断胶质瘤与脓肿、炎症或其他非肿瘤性病变；

用于鉴别诊断残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死以及脑深部肿瘤穿刺活检的靶点规划；用于鉴别诊断胶质瘤治疗后真性进展与假性进展。影像学诊断4.磁共振灌注成像（PWI）：测量肿瘤及脑组织血流状况及血脑屏障破坏程度；用于胶质瘤分级与残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死的鉴别诊断以及脑深部肿瘤穿刺活检的靶点规划。尝试用于鉴别诊断真性进展和假性进展，但现有证据尚不充分。5.磁共振弥散加权成像（DWI）：

用于鉴别诊断及评估肿瘤的侵袭状况。影像学诊断6.正电子发射断层显像（PET或PET-CT）

：评估肿瘤以及脑组织代谢活性。用于胶质瘤与炎症，残留或复发胶质瘤与治疗相关性坏死的鉴别诊断。

7.功能磁共振成像（fMRI）：

脑皮质功能成像；用于运动区胶质瘤的个体化手术计划与导航；用于语言区胶质瘤的手术规划。影像学诊断8.磁共振弥散张量成像（DTI）

：肿瘤周围的白质纤维束成像；用于运动区和视觉皮质区胶质瘤的手术计划与导航；与fMRI结合，确定弓状束，用于语言区胶质瘤的手术规划。

胶质瘤诊断主要依据患者临床症状、神经系统体征及神经影像学表现。

病理诊断胶质瘤病理及分级病理类型

星形细胞起源肿瘤少突胶质细胞起源的肿瘤室管膜细胞起源的肿瘤星形细胞-少突胶质细胞混合性起源的肿瘤

第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

神经上皮组织起源的肿瘤肿瘤名称WHO分级ICD-O分级1星形细胞来源的肿瘤毛细胞型星形细胞瘤I9421/1毛细胞黏液型星形细胞瘤II9425/3*室管膜下巨细胞星形细胞瘤I9384/1多形性黄色星形细胞瘤II9424/3弥漫性星形细胞瘤（纤维型、肥胖型、原浆型）II9400/3间变性星形细胞瘤III9401/3胶质母细胞瘤IV9440/3巨细胞型胶质母细胞瘤IV9441/3胶质肉瘤IV9442/3大脑胶质瘤病III9381/3少突胶质细胞来源的肿瘤少突胶质细胞瘤II9450/3间变性少突胶质细胞瘤III9451/3少突星形细胞来源的肿瘤少突星形细胞瘤II9382/3间变性少突星形细胞瘤III9382/3室管膜上皮来源的肿瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳突型室管膜瘤I9394/1室管膜瘤（细胞型、乳突型、透明细胞型、伸展细胞型）II9391/3间变性室管膜瘤III9392/3其他神经上皮性肿瘤星形母细胞瘤9430/3第三脑室脊索样胶质瘤II9444/1血管中心性胶质瘤I9431/1*神经元及混合性神经元－胶质肿瘤小脑发育不良性节细胞瘤I9493/0婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤/节细胞胶质瘤I9412/1胚胎发育不良性神经上皮瘤I9413/0节细胞瘤I9492/0节细胞胶质瘤I9505/1间变性节细胞胶质瘤III9505/3中枢神经细胞瘤II9506/1第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

脑室外神经细胞瘤II9506/1*小脑脂肪神经细胞瘤II9506/1*乳突型胶质神经元肿瘤I9509/1*菊形团形成的胶质神经元肿瘤I9509/1*副神经节瘤I8680/1胚胎性肿瘤髓母细胞瘤IV9470/3促纤维增生/结节型髓母细胞瘤IV9471/3广泛结节形成的髓母细胞瘤IV9471/3*间变性髓母细胞瘤IV9474/3*大细胞型髓母细胞瘤IV9474/3中枢神经系统（CNS）原始神经外胚叶肿瘤IV9473/3CNS神经母细胞瘤IV9500/3CNS节细胞神经母细胞瘤IV9490/3髓上皮瘤IV9501/3室管膜母细胞瘤IV9392/3非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤IV9508/3第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》

对胶质瘤的分类和分级

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：表达于向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤以及60%～70%的少突胶质细胞瘤（I级证据）；异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：80%以上的低级别胶质瘤（如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤）存在IDH1基因第132位点杂合突变；检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体已经商品化，可对胶质瘤进行免疫组化法标记和鉴别诊断（I级证据）；

Ki-67：Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）；染色体1p/19q杂合性缺失（1p/19qLOH）：是少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据）。胶质瘤的分子生物学标记少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）：无特异性，主要表达于少突胶质细胞核，采用免疫组织化学技术与其他抗体联合使用，有助于鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤；上皮膜抗原（EMA）：广泛分布于正常上皮细胞膜及上皮或间皮来源的肿瘤，如室管膜肿瘤；p53蛋白：在星形细胞起源的胶质瘤或继发性胶质母细胞瘤中，TP53基因突变率达65%以上（II级证据）；表皮生长因子受体vIII（EGFRvIII）：由于EGFRvIII仅表达于肿瘤组织，故采用特异性EGFRvIII单抗检测高级别胶质瘤，作为靶向治疗的突破口，已应用于临床（III级证据）。胶质瘤的分子生物学标记O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（MGMT）：胶质母细胞瘤检测MGMT。可预测患者预后。神经元特异核蛋白（NeuN）：与趋于成熟的神经元细胞核的抗原结合，可与多种CNS神经细胞反应。采用免疫组织化学技术，抗原性主要定位于神经细胞的细胞核，特异性强，有助于判断肿瘤中的神经元成份，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。

KIAA1549-BRAF融合基因：毛细胞型星形细胞瘤的该基因检出率约为60%～80%，是该瘤特征性的分子生物学改变。胶质瘤的分子生物学标记

胶质瘤分级的基本原则：瘤细胞密度瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核具有高度的核分裂活性血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）坏死（假栅状坏死）增殖指数升高胶质瘤分级以星形细胞起源的胶质瘤为例：WHOII级：偶见细胞核的非典型性，一般不出现核分裂相，MIB-1增殖指数<5%。WHOIII级：细胞密度增高，具有明显的细胞核异形性和分裂相，MIB-1增殖指数5%~10%。WHOIV级：具备以上6项，MIB-1增殖指数>10%。

胶质瘤分级WHOⅠ~Ⅳ级WHO1997年的病理分级标准为①Ⅰ级：纤维型星形细胞瘤，好发年龄为8～13岁；②Ⅱ级：低度恶性星形细胞瘤（LGA），占所有神经胶质瘤的25%，好发年龄为30～40岁；③Ⅲ级：退变型星形细胞瘤（AA），易转化为Ⅳ级；④Ⅳ级：多形性胶质母细胞瘤（GBM），好发年龄为45～60岁。恶性星形细胞瘤（MA）主要包括AA及GBM，占所有胶质瘤的77.5%。其中GBM占50%～80%。

治疗原则

手术为主手术原则

无论LGG（WHOI~II级）或HGG（WHOIII~IV级），手术切除是首选治疗方案；最大范围安全切除肿瘤，即：即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶，取得最精确而全面的病理诊断标本；不能安全地实施全切除肿瘤者，可酌情大部或部分切除肿瘤。脑深部胶质瘤可行立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的病理诊断。

手术原则

术中快速病理诊断，提供多点多量的组织样本为术后作全面的病理诊断，包括IDH1、免疫组化、MGMT基因启动子甲基化状态和染色体1p/19q分析等。术后24~72h内复查头颅MRI（LGG者平扫；HGG者增强），用以定量评估肿瘤切除范围，并作为后续治疗的基准。手术原则

对于不具备复查MRI条件的单位，推荐术后早期（＜72h）复查头颅CT。手术辅助技术：包括导航、功能导航、术中MRI、术中神经电生理监测、术中超声、术中荧光造影和唤醒开颅技术等。

放疗及化疗

放疗术后放疗对生存有益术后放疗可延长恶性胶质瘤患者的生存时间研究生存时间（月）低级别胶质瘤的放疗原则

手术全切除后，低危因素者可暂时不作放疗，定期随访，一旦肿瘤进展再选用放疗、化疗或再次手术。不能全切者，或虽全切除但属高危因素者（年龄≥40岁、星形细胞瘤、瘤体直径≥6cm、肿瘤跨中线、神经功能缺失）需放疗，临床靶体积（CTV）为术前及术后MRIFLAIR/T2WI的异常信号区域（GTV）和（或）术腔边缘外扩1~2cm。低级别胶质瘤的放疗原则

使用三维适形放射治疗（3D-CRT）或调强放射治疗（IMRT）技术；标准剂量为45~54Gy，常规分割（1.8~2.0Gy/次）的X线外照射；术后早期开始放疗。

SRS（X-刀，r-刀）。

不推荐高级别胶质瘤的放疗原则——方式和方法常规分割（1.8~2.0Gy/次，5次/w，总剂量60Gy/30~33次）6~10MV的X线外照射

。术后尽早开始放疗；

对于老年或一般状态欠佳者，采用快速低分割方案（总剂量40~50Gy，3~4周完成）

SRS（X-刀，r-刀）作为术后首选治疗方式。

不推荐高级别胶质瘤的放疗原则——靶区的确定CTV1：术前及术后MRIT1WI增强区域+FLAIR/T2WI的异常信号区域+外放2cm；还应注意包括可能含有肿瘤的解剖扩展区域（例如，相关白质纤维束）；缩野推量时的CTV2：T1W增强区域+外放2cm。采用3D-CRT或IMRT技术；肿瘤局部放疗。高级别胶质瘤的放疗原则采用TMZ同步放/化疗联合辅助化疗方案。假性进展放疗后出现的亚急性放射反应，影像学特征酷似真性肿瘤进展，但临床症状轻微，且具自限性；放疗基础上联合化疗、较高的放疗剂量均可促进假性进展的发生；假性进展的出现提示放化疗敏感，应继续辅助化疗。难以与肿瘤复发相鉴别，需定期随访头颅MRI，动态观察临床表现。髓母细胞瘤的放疗原则全脑全脊髓照射（CS）+后颅凹加量照射（PF）照射分割剂量1.8Gy/次。CS30~36Gy，PF加量至54~60Gy。

方式和方法靶区的确定CS：全脑照射野+全脊髓照射野；PF：GTV=瘤床术腔+残留病灶，CTV=GTV+1cm，计划靶体积（PTV）=CTV+0.5cm，覆盖整个后颅窝。蛛网膜下腔转移者放疗时每周同步VCR(1.2mg/m2)化疗

放化疗联合辅助化疗：甲基苄肼+VCR（长春新碱）

室管膜瘤的放疗原则

室管膜瘤（WHOII级）手术全切除者，可以暂时不作放疗，定期随访，一旦进展，则选用放疗、化疗或再次手术。

局部总剂量为54~59.4Gy。全脑全脊髓照射时，总剂量为30~36Gy，随后对局部脊髓病变照射到45Gy。方式和方法室管膜瘤部分切除和间变室管膜瘤（WHOIII级），术后需放疗。靶区的确定CTV为GTV加上1~2cm的间距；GTV为术前肿瘤侵犯的解剖区域加上术后MRI信号异常区域。

化疗