原料药申报技术要求

原料药注册申报技术要求

——药学部分2010年10月原料药——指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（ActivePharmaceuticalIngredient）《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。

原料药要经过SFDA审批获得注册证后方可生产销售原料药原料药涉及的注册分类1.未在国内外上市销售的药品1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂1、3、4类原料药需与制剂同时申报，6类可单独申报原料药参考内容《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》

《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》《化学药品技术标准》《中华人民共和国药典》2010年版等原料药研究的主要内容

安全有效性稳定性质量研究结构确证处方工艺原料药药理毒理资料临床试验资料申报资料——药学研究资料资料7、药学综述资料资料8、制备工艺的试验及文献资料资料9、结构确证的试验及文献资料资料10、质量研究的试验及文献资料资料11、质量标准及起草说明资料12、样品的检验报告资料14、稳定性研究的试验及文献资料资料15、内包材的选择依据及质标一、制备工艺的试验及文献资料工艺路线设计的依据完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等）影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数如果使用了特殊试剂、溶剂、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手性原料及手性中间体应包括手性控制指标工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文献数据进行比较工艺的放大与验证资料要求：CDE关注重点：1.合成路线的选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准；3.合成中间过程要进行控制；4.工艺的研究要强调放大与验证1、合成路线的选择与设计要有依据可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）可控性（反应条件是否温和、易控）稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》——CDE（1）结构已知的药物（2）新的化学实体①根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求，确定合理的合成路线②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般合成原料药的制备工艺，应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。目前国内对此尚无明确而统一的要求，CDE建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化[1]、[2]。[1]《对原料药合成路线长短的一些考虑》——CDE[2]《对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答》——CDE

关注：合成路线的长短2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准

化学名称、组成和结构明确经过分离纯化有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控对于手性药物——考虑起始原料的光学纯度《对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答

》——CDE（1）起始原料的一般要求（2）复杂起始原料1）化工原料有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。

2）国内已批准生产的原料药申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。

3）在生产工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料已有药用标准。在申报资料中仍需提供该原料的实际合成工艺，并对工艺中引入或产生的有毒杂质和试剂进行研究分析，有针对性的制定内控标准的检查项目和检查方法，可以参照已有的药用标准确定检查项目的限度。《原料药合成工艺中复杂起始原料的质控要求》——CDE提交合成工艺和内控标准一类溶剂，当根据文献或其他相关资料确定合成工艺时，注册申请人应避免使用一类溶剂的工艺。如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测并订入质量标准

（苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷）二类溶剂，建议限制使用，特别是毒性较大的不易作为重结晶溶剂三类溶剂，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%（3）试剂及有机溶剂对合成过程中所使用的全部第二类溶剂及精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

6类仿制中，原料药应首选不使用第一类溶剂的工艺路线，当无法避免而不得已使用时，需关注方法的合理性，特别是灵敏度方面的要求《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》——CDE《关于注册分类6原料药使用第一类溶剂的一点考虑》——CDECDE建议——对反应过程和中间体的质控是终产品质量的可靠保证，对反应过种中产生的中间体的质控研究和可能产生的杂质分析、控制，是提高工艺水平，保证产品质量的重要步骤《原料药申报中几点药学共性问题的思考》——CDE《整理已有国家标准化学药原料药申报资料时需重点考虑的内容》——CDE3、合成中间过程要进行控制“好的产品是生产出来的，而不是检验出来的”反应终点的监测与中间体质控方法——建议在合成过程中采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳定。对手性药物尤为重要定量…（1）

直接从起始原料或试剂中引入关注起始原料或试剂的光学纯度和后续反应过程对已有的手性中心的影响。对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测，分析与监测外消旋化的可能性。（2）

通过不对称合成选取合适的反应——文献资料、工艺优化对产物的立体异构体进行严格的监测，控制光学纯度（3）消旋体的拆分影响终产品光学纯度因素：手性拆分试剂的光学纯度、分离纯化是否完全、拆分及后续反应的外消旋化。手性药物——控制光学纯度

《对手性药物制备工艺研究中过程控制的几点认识》——CDE外消旋化4、工艺的研究强调放大与验证包括：中试、生产工艺验证资料：生产工艺验证方案及验证报告（验证批次、规模、验证的关键工艺参数，以及结果评价等）

重点关注：生产规模，以及与小试、中试规模的工艺路线，起始原料、反应试剂、溶剂的级别（由分析纯放宽至化学纯或工业纯），工艺参数等有无变化评价：拟定工艺商业化生产的可行性及使用规定的原材料和设备条件下，按拟定工艺能否稳定地生产出符合预定质量标准的产品工艺验证的规模和批次

工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量要求的样品工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认

经过工艺验证和数据的积累，确定生产过程关键控制参数以及过程控制点，并建立生产过程的SOP《药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识》——CDE工艺验证二、结构确证的试验及文献资料1、资料内容：化学名称、分子结构式（包括立体构型）、分子式、分子量测试样品的精制方法及纯度（纯度测定方法）如果为仿制药，可获得对照品，应提供对照品的来源、纯度等信息测试方法（元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振波谱、热分析、粉末X-射线衍射等），所用仪器及测试条件，包括针对立体构型、结晶溶剂（或结晶水）与晶型等的测试重点关注：1、所用方法是否与其结构测试需求相符2、平面结构、立体构型、晶型、结晶溶剂及结晶水的测试结果是否与目标产物相符，或与被仿品一致（1）一般药物采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射（XRPD）等即可确证药物的结构。（2）手性药物除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，对其绝对构型进行确证。

方法：常用方法有单晶X-衍射（XRSD）、核磁共振谱（NMR）、圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）以及前述的NOESY或NOE谱（主要适用于具有刚性结构的药物）等。2、原料药分类及结构确证方法（3）具有不同晶型的药物在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究。（4）具有结晶水或结晶溶剂的药物对于含有结晶水或结晶溶剂的药物，应对药物中的水分/溶剂进行分析。常用分析方法为热重、差热分析、干燥失重、水分测定、核磁共振以及单晶X-衍射（XRSD）。（5）其他具有特殊结构药物的结构确证结构中含有金属离子以及F、P等元素的药物，可进行相应金属原子吸收以及F、P等元素的测定。3、结构确证样品要求一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》——CDE

（1）结构确证中的对照品

结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：自研产品精制后样品不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使用，但有可能存在晶型等方面的差异。重点关注（2）6类仿制

为了保证药品的安全有效，对于仿制已经上市药品的品种，应该力求与被仿制品保持一致。

1）被仿制药为晶型选择性药物

应确定与被仿制品种晶型的完全一致性。可以选择上市晶型以外的晶型，进行新药申报；其技术要求原则上与（新