药物代谢的药物代谢性相互作用

药物代谢的药物代谢性相互作用

药物代谢相互作用主要发生在肝脏。代谢手段最重要的是细胞色素p450混合功能的酶诱导系统，即药物酶或p450酶。该酶的作用主要是将药分解代谢成无活性、水溶性的小分子物质以便于排出体外。当药酶的活性受到抑制则药物代谢减少,血药浓度增高,药物作用增强。反之,作用减弱。药物代谢性相互作用常导致一系列严重的不良反应,但也可能是有益的。1胞色素p450若联合用药后在代谢过程中由于酶抑或酶促反应及竞争性代谢作用而使药物的治疗作用减弱或不良反应增强,则属有害的药物代谢性相互作用。如免疫抑制剂环孢素A主要通过肝脏的P450酶系代谢,肝药酶抑制剂酮康唑、西米替丁,地尔硫及红酶素等均可减慢其代谢,使血药浓度升高,产生严重肝肾毒性。胃动力药西沙必利是通过细胞色素P450酶系中的CYP3A4进行代谢,若同时使用能抑制此酶的药物,可导致西沙必利血药浓度升高,从而使患者QT期间显著延长而导致心律失常,甚至引起尖端扭转型室性心律失常而致死。这些药物包括大环内酯类抗生素,如红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素;三唑类抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑、氟康唑;抗精神病药氟西汀、奈法唑酮、舍曲林;抗菌药诺氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。并应禁止本品与引起QT期间延长的药物同时服用,如喹尼丁、胺碘酮、索他洛尔、阿米替林、马普替林、吩噻嗪、匹莫齐特、阿司咪唑、特非那定及苄普他尔等。调血脂药辛伐他洒的代谢酶也是CYP3A4,红霉素、维拉帕米可使辛伐他汀药浓度增加3倍,葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍,血浆肖度时间(AUC)增加16倍,使其代谢产物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍,使辛伐他汀的不良反应大大增加。又如美多洛尔与卡托普利联用时,由于二者竞争同一代谢酶而使主要肝脏代谢的美多洛尔血药浓度升高,故二药联用时应监测美多洛尔血药浓度以避免不良反应发生。2免疫抑制药时环孢素为抑制剂进行药物的使用可减少其菌材使用某种药物,若同时应用了某种药酶抑制剂或由于两种药物代谢对同一代谢酶的竞争作用则可使药物的代谢或消除减少,血药浓度明显升高,用较少的剂量便可获得预期的疗效。还可减少不良反应的发生,从而给某些给药方案提供依据。例如在肝脏移植手术中,可应用维拉帕米或地尔硫卓对药的酶的抑制作用而抑制环孢素的代谢,增加其血药浓度和疗效,为此可适当降低环孢素的用量,即提高了免疫抑制效果又大大减少了不良反应。又如在清除消化性溃疡的致病菌幽门螺杆菌的二联疗法和三联疗法中,由于三联疗法中加入了克拉霉素(二联疗法为阿莫西林和奥美拉唑)这一药酶抑制剂抑制了奥美拉唑的代谢,使其血药浓度显著增加,并提高了胃内pH值,增加了克拉霉素和阿莫西林的生物利用度以及克拉霉素可穿透胃黏膜的特性,使幽门螺杆菌的清除率远高于二联疗法,治愈也大大提高。3同时给药期间选择合适的药物3.1cyp3a4抑制活性的药物成分根据与CYA3P4亲和力大小,可将本类药物分为三类。Ⅰ类包括乙酰竹桃霉素、红霉素及红霉素的前体药物,它们能与CYP3A4形成P450-MI络合物而抑制CYP3A4活性,从而降低一些也经CYP3A4代谢的并用药物的清除。Ⅱ类较少引起相互作用,包括克拉霉素、氟红霉素、麦由霉素、交沙霉素、罗经霉素。Ⅲ类与CYP3A4的亲和力较弱,对其无抑制作用。包括阿奇霉素、螺旋霉素。如螺旋霉素不影响环孢菌素的清除。阿奇霉素、地红霉素不改变特非那丁和茶碱的药物动力学。3.2cyp3a4抑制剂研究指出酮康唑、咪康唑、克霉唑中的杂环氮原子能与P450血红素中的铁原子直接结合,从而抑制P450的活性。而特萘芬和萘替芬结构中不含杂环氮原子,能与P450的结合机会较少,只占了P450的5%。酮康唑、伊曲康唑为CYP3A4的强抑制剂,故会减弱CYP3A4底物的清除。洛沙坦经CYP2C9、CYP3A4代谢激活产生降压作用。CYP2C9是其主要的代谢酶。由于氟康唑对CYP2C9的抑制作用强于对CYP3A4的抑制作用,故合用氟康唑后洛沙坦的代谢受到影响。氟康唑与其他CYP2C9底物如苯妥英钠、华法令等合用也能发生临床意义显著的相互作用。并用CYP3A4的诱导剂如利福平、酰胺咪嗪、苯巴比妥、苯妥英钠那时会导致酮康唑、伊曲康唑的抗真菌治疗失败,应选用受上述药物诱导作用小的氟康唑或增加剂量。3.3cyp3a4抑制剂与其他药物的联用洛伐他丁、辛伐他丁、西立伐他丁经CYP3A4代谢激活后才产生药理作用。而普伐他丁代谢受其影响较小,CYP2C8为氟伐他丁的主要代谢酶。因此本类药物与CYP3A4抑制剂如酮康唑或底物环孢菌素合用时应首选氟伐他丁和普伐他丁,选取其他他丁类则较易发生肌病、肌酸激酶升高等不良反应,不易与酮康唑、环孢菌素A、烟酸、吉非罗齐、红霉素、米贝地尔、葡萄柚汁(食物)等合用,以免增加横纹肌溶解症的发病率,同时他丁类药物也能影响P450酶系对其他药物的代谢,与环孢素A合用会影响其清除而使环孢菌素A的血药浓度升高,增加其副作用,因此凡与影响CYP450的药物合用时均应慎重。3.4新和米尔塔扎平的相互作用文拉法新和米尔塔扎平对CYPLA、CYP3A4、CYP2D6的抑制作用很弱,因此抗忧郁剂合用药时以文拉法新和米尔塔扎平发生相互作用的风险最小。氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀对CYP2D6的抑制作用最强,故应避免与CYP2D6的底物合用。而氟伏沙明和文拉法新则是安全的替代药物。氟代沙明是CYPLA2的强抑制剂,因此与咖啡因、氟氮平、茶碱、氟哌丁醇等相互作用较为突出,而氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、文拉法新则是安全替代品。3.5yp3a4抑制剂咪唑二氮卓、佳乐定、三唑伦均是CYP3A4的底物,与CYP3A4抑制剂合用会发生显著的相互作用。而羟基安定和氯羟甲安定则是替代药物。因为羟基安定有其他的代谢旁路,且无明显的首过效应,氯羟去甲安定主要经结合反应代谢清除。3.6高血压类药物二氢吡啶类药物与CYP3A4抑制剂合用不能避免时,应降低其剂量,或改用氨洛地平。器官移植术后患者常并用抗高血压药物。尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米能抑制环孢菌素的代谢,使环孢素A血浓度升高而发生互性反应。替代药物为氨洛地平、依拉地平和尼群地平。此外,饮米葡萄柚汁能抑制小肠CYP3A4而使非洛地平、尼群地平、尼索地平、维拉帕米的AUC和Cmax分别增加3和5倍,出现头痛、恶心、血压下降、心率加快等不良反应,但对氨氯地平无影响。3.7不良反应的治疗阿司咪唑、特非那定、苯海拉明与克拉霉素、红霉素、醋竹桃霉素、葡萄柚汁(食物)、伊曲康唑等CYP3A4抑制剂禁止合用,此外用药期间避免应用引起Tdp的药物如胺碘酮、三环类抗抑郁药等,否则会发生严重心脏毒性反应,如QT间期延长、扭转型室速。而西替利嗪、非索非那定氯雷他啶则是替代药物。西沙必利不能与CYP3A4抑制剂合用,则否会发生QT间期延长等严重心脏不良反应。替代药物为吗丁啉或甲氧氯普胺。β-受体阻滞剂与CYP2D6的抑制剂合用时注意剂量的调整。或选用不经代谢清除的阿替洛尔、萘羟心安、卡替洛尔。此外用药期间应注意食物如葡萄柚汁对药物清除的影响。4血管紧张素转换酶抑制剂肝功能不良时药酶的表达与活性下降,造成药物代谢清除减弱。此时应降低用药剂量。然而患者肾功能不全时可根据肌酐清除率测定来调节药物剂量,但肝功能不良时尚未找到这样一个好方法。因此,更需要合理选用同类药品。选用活性代谢产物是一个好办法。如肝脏疾病时泼尼松龙替代泼尼松。奥沙西泮是安定N-去甲基化后的羟化代谢产物,它经葡醛酸结合反应清除,其清除率不受肝功能、肝炎等疾病影响。故可替代镇静药地西泮、氯氮卓。血管紧张素转换酶抑制