胰腺癌现状困惑与挑战讲解

胰腺癌：现状、困惑与挑战胰腺癌——“万癌之王”，其5年生存率只有约7%的现状始终以来是研究者们关注的热点。胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破；放疗现状为IMRT何SBRT可用，大分割对局控有优势，但没有共识。免疫治疗始终难以获益，变化免疫微环境为重要方法。如何探索以胰腺癌精确放疗与特异性免疫细胞治疗为基础的整合治疗新模式？南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞专家与你一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑与对策。一、胰腺癌的时间跨度与早期诊疗胰腺癌自然发生需要一种漫长的时间：胰腺上皮从发生上皮内瘤样变化到肿瘤获得侵润特性，普通需要时间；发生侵润之后到出现转移需要7年，从转移到死亡平均历时3年。胰腺癌临床时间跨度则短诸多：在病人获得诊疗之时，仅有10-20%获得外科手术切除的机会。该部分病人术后平均生存16.9-20.2月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至20.1-23.6月。局部晚期不可切除的胰腺癌，生存时间普通只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完毕手术切除，生存时间可达20.5月。转移性胰腺癌平均生存5-9月。以上数字给我们两个重要提示：一是在肿瘤引发症状之前有一种漫长的隐性肿瘤发展过程，通过健康查体及早发现肿瘤提供了一种时间窗；二是迄今胰腺癌的治疗少部分能够获得手术机会，非手术治疗也能够不同程度地获益，即使治疗十分艰难。二、胰腺癌的基因筛查与家族遗传胰腺癌中有约10%的概率含有遗传特性。对家族中有下列综合征的人群开展重点筛查将有益于胰腺癌的早期发现。现在我国中心都市含有了基因筛查技术，患者若有下列综合征或基因变异，可提示其直系亲戚加强健康体检，力求早期发现。能够已经明确的胰腺癌有关的遗传综合征有：1.P-J综合征：对应的基由于STK11，对于65-70岁该综合征病人患胰腺癌的几率为11-36%。2.家族性胰腺炎：对应的基由于PRSS1,SPINK1,CFTR,对于到了70-75岁年纪的患者，胰腺癌发病率为40-53%。3.黑色素瘤-胰腺癌综合征：对应的基由于CDKN2a，到了75岁年纪患胰腺癌的几率为17%。4.Lynch综合征：对应的基由于MLH1，MSH2，到了70岁年纪患胰腺癌的几率为4%。5.遗传性乳腺-卵巢癌综合征：对应的基由于BRCA1，BRCA2，到了70岁女性患胰腺癌的几率为1.5%。三、胰腺癌的驱动基因与靶向治疗胰腺癌的基因谱已经绘制完毕，涵盖12个重要信号通路、63个基因变异。发生概率最多的基由于Kras突变，突变率高达90%；TP53突变占50%；SMAD4异常占50-60%；CDKN2A异常占80%。尽管已经清晰胰腺癌发生发展的核心基因变异，对应的靶向药品研发明显滞后，迄今尚无令人满意的分子靶向药品提供应胰腺癌患者。四、胰腺癌诊疗指南与临床途径美国NCCN、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织都有胰腺癌的诊疗指南与临床途径介绍，这里不复赘述。需要特别阐明的有下列几点：1.可切除性：由于只有五分之一的胰腺癌病人可能有科学意义上肿瘤完整切除的机会，判断与否能够完整切除十分重要。通过治疗决策前具体的影像学检查与分析，有下列状况之一者考虑为不可切除:远处转移；肠系膜上动脉包裹>180，或肿瘤紧贴腹腔动脉干；肠系膜上静脉或门静脉受累；主动脉或下腔静脉侵润或包裹。2.黄疸问题：肿瘤引发胆系梗阻能够引发肝功效明显异常、胆管炎、发热等并发症，宜具体甄别，适时采用抗感染及植入支架等方法，为后续治疗提供条件。3.活检问题：对于不可切除的胰腺癌，采用化疗或放疗之前，主张活检获得病理诊疗，以免误诊误治。五、胰腺癌常规治疗与疗效评价1.局限期胰腺癌术后辅助性治疗：胰腺癌辅助性化疗普通采用吉西他滨或氟尿嘧啶，两者生存时间没有差别，前者副作用略占优势。有文献提示口服氟尿嘧啶类药品（替吉奥）较吉西他滨有更高的两年生存率。术后同时放化疗即使也列入指南之中，价值不大。JNCI发表了一篇大样本临床研究成果，发现hENT1高体现的胰腺癌接受吉西他滨治疗更容易获得生存时间的延长，而该项标志对氟尿嘧啶的疗效没有提示作用。因此，作者建议对hENT1高体现者应采用吉西他滨治疗，低体现者推荐氟尿嘧啶。2.局部晚期不可切除胰腺癌的治疗：该期胰腺癌普通采用化疗或同时放化疗模式进行治疗。化疗方案重要根据体力状况参考晚期胰腺癌的方案。一项1128例15个随机研究的汇总分析表明，若以生存时间为观察终点，同时放化疗优于单纯放疗，但与单纯化疗没有明显性差别。3.晚期胰腺癌姑息性治疗：该期以化疗为主，吉西他滨即使为最惯用的药品，近年发现该药与口服氟尿嘧啶（替吉奥）疗效类似。三药联合（氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）即使能够获得11.1个月的生存时间，III-IV级骨髓克制等毒副作用的发生率也很高；吉西他滨联合纳米紫杉醇白蛋白两药治疗，平均生存时间为8.5个月，优于单纯吉西他滨的6.7个月。综上分析，胰腺癌治疗进展缓慢，长久以来没有突破新进展。因此，美国NCCN胰腺癌指南对各期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设计的临床实验。六、胰腺癌个体化治疗的新模式几乎全部人类肿瘤治疗新技术或者新的靶向药品均尝试用于胰腺癌的治疗，不幸的是，任何单一药品或简朴的治疗组合均没有获得有临床意义的成果。进一步理解胰腺癌的组织构造特点，剖析治疗困难的因素所在，运用当今的临床治疗手段，设计出一套含有内在协同机制的整体治疗新模式，将是可预测将来胰腺癌最值得探索的新方向。1.化疗的附加作用：除了细胞毒作用以外，某些化疗药品如环磷酰胺、吉西他滨在恰当的剂量下能够通过克制调节性T细胞的活性发挥免疫增强作用，药品引发的细胞凋亡也能够增进抗原的释放。2.放疗的附加作用：低剂量放疗如仅接受2.0Gy的照射，能够调变肿瘤微环境，使得免疫细胞更容易在肿瘤组织中聚集并发挥免疫抗肿瘤效应；低剂量放疗对部分化疗药品也有协同效应。3.免疫治疗的困惑与但愿：免疫治疗的范畴很宽泛，现在人们多集中于免疫卡控点克制剂领域，遗憾的是单一靶点的治疗如采用PD-1或PD-L1抗体均没有显示对胰腺癌的疗效。胰腺癌治疗现状：迄今为止，找不到一种单一高效的治疗办法；有必要建立一种兼顾“科学根据”和“临床应用”的治疗新模式。我们的个体化整合治疗模式：在充足理解胰腺癌本身特点和治疗难点的基础上，南京鼓楼医院肿瘤中心设计了一套以个体化疫苗及特异性免疫细胞治疗为根本条的胰腺癌整合治疗新模式，该模式将化疗和放疗的的治疗作用及附加作用均合理地发挥出来，现有独立的抗肿瘤效应，又有巧妙的内在协同作用，现在正在临床观察中，但愿在现在胰腺癌非手术治疗的指南推荐基础上，有所超越，走出一条务实而有效的道路。胰腺癌研究及诊治的发展方向虞专家接受了《医学界》等媒体采访。"胰腺癌的诊治固然需要高大上的科学研究，但更需要能够直接应用于临床接地气的研究！"当医学界记者问及专家对当今肿瘤基因组学及分子水平研究发展之迅猛的具体评价时，虞专家用通俗易懂的说辞给出了回答。前沿研究与临床脱节？从耗资1亿的这项研究说起…虞专家首先引用了一项来自《Nature》杂志的重磅研究成果。该研究历经1年时间，确立了32个常见突变位点及10个重要信号通路，将胰腺癌根据mRNA体现分为鳞状上皮型、胰腺来源型、免疫原性型及异常分化的内外分泌型4型，并对这4型的基因体现差别、发生发展与临床预后特性进行了具体描述。据称，这项研究耗资1个亿，是一项名副其实的"高大上"研究，而究其临床的真正效用却价值甚微。虞专家指出，许多临床医生对于分子分型的认识仍停留在浅层。许多精深的研究都脱离了临床，没有对临床状况的总体把握，无法从临床中发现问题、思考问题以及运用基础研究解决问题，就很难真正的找寻到胰腺癌科研的真谛所在。前沿研究与临床脱节现象是如今胰腺癌研究中出现的一种核心问题。虞专家强调，我们应着眼于眼前，把视野拉回临床，做那些能够直接有助于临床患者预后并使他们真正获益的研究。采访中，虞专家将人们对胰腺癌的研究方向形象地比作由梦进入现实的"大门"，只有探索到了分子分型的这扇门，才干更加好的开展疾病的有关研究与临床应用。显然，肺癌、乳腺癌已找到了这扇"大门"，即找对了研究开展的方向。而缘于其特殊性与复杂性，胰腺癌还徘徊在大门之外，仍处在探索阶段。但是，虞专家仍然充满期许地说道，"分子分型是一种梦，因此这是一种逐梦的过程。"真正接地气的研究长啥样？来看这2方面的研究…对于胰腺癌的诊疗，我们往往仅局限于影像学，对肿瘤指标的认识也很局限，光凭数值的高低来决定施行手术与否，以至于许多患者在术后往往预后不良。虞专家指出，对于胰腺癌的判断应有一种共建的评定。若能精确通过手术病理成果和肿瘤学指标评定患者，就能有效甄别手术获益人群，充足结合化疗手段，综合治疗从而提高手术的有效性。1.手术切缘病理成果与中位生存期的关系虞专家在报告中介绍了一项真正"接地气"的临床研究。这项来自美国麻省总医院普外科AndrewL.Warshaw专家的研究总结了医院资料中1705名胰腺癌患者的不同手术切除状况及预后状况。值得关注的是，手术R0-wide级别，即手术切缘1mm内均未见肿瘤细胞的胰腺癌患者的中位生存期长达35个月。事实上，这170名的R0-wide患者几乎都是早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者。可见，早期发现/低肿瘤负荷、低侵袭性胰腺癌患者若在手术中能达成R0-wide级别，则其预后将大大延长至3年之久。2.肿瘤标记物可预测胰腺癌手术预后CA199是胰腺癌重要的血清肿瘤标志物，并与预后息息有关。在CA199从0到无穷大的范畴中，有两个区间特别值得关注，分别为CA19-9正常值区间（0-37）以及CA19-9≥1000U/mL区间。若仅按照肿瘤标记物的高低值来判断胰腺癌的预后，针对这两个区间就会出现两个问题。CA19-9值在正常区间内的患者一定预后良好吗？其实并不。由于Lewis阴性胰腺癌患者的CA19-9并不分泌，从而造成假阴性。反之，CA19-9值超出1000U/mL预后一定差吗？这亦不可一概而论，临床研究表明，只有术后CA19-9不下降才表达真正预后差。在CA19-9无法独揽全局的状况下，临床上发现了能够鼎力相助的CA125。CA125与胰腺癌微小转移有关，且它的升高与远处转移范畴及程度也亲密有关。于是，临床上联合CEA、CA125及CA19-9三种肿瘤标记物得出：针对CEA（+）、CA125（+）且CA19-9≥1000U/ml的"三阳性"人群，无论肿瘤大小，其中位生存期仅有5.4个月，术后六个月肿瘤复发率不不大于90%。因此，这类人群是无法通过手术获益的。而可通过FUT-3测序精确鉴定出的CEA（+）、CA125（+）且CA19-9（-）"假阴性"人群，其预后同样不良。因此，《外科年鉴》主编KeithD.Lillemoe曾评论此项研究解决了现在临床上面对CA19-9正常却无法判断其病情变化的窘境。另外，针对这类手术不获益人群，还可通过功效影像学PET/CT观察到肿瘤代谢负荷高、易早期复发转移的征象，再次验证了肿瘤学特性与患者预后的紧密关系。除上述肿瘤标志物外，仍有许多指标可有效地反映患者术后预后状况。"CD15（+）/CD20（+）/CD206（+）"可反映免疫克制细胞集群的活化，从而预测患者术后疗效较差。"CD4（+）/CD8（+）/CD117（+）"则反映了免疫杀伤细胞集群的富集与激活，提示患者疗效较好。综合虞专家介绍的这些胰腺癌前沿研究，我们发现只有能应用于临床的实用研究才是如今医学领域真正需要的。"问题一定来源于临床实践中，医生要在临床实践中善于发现问题、总结问题、解决问题，运用基础去深究与探索，来谋求真相与答案。"这是虞专家对现今年轻临床医生开展科研工作的嘱咐。任何一种载入史册的研究，都要经历最少30年的历练谈到对于现今"分子分型"及"个体化精确治疗"的研究热潮的评价时，虞专家以whipple手术为例，讲述了一项能载入史册的科学研究的必经之路。1898年，Codivilla首开先河提出了这种可实施的治疗办法；30年代后，这种手术方案已流行于临床运用之中，实现普及化；待到50年代，中国初次跟上了这一世界潮流，也能够开展胰腺手术；在这之后的中，外科手术技术迅猛发展，手术范畴越来越大，甚至连大血管都能够实现替代；然而，直到，人们开始理性反思这种术式变化对患者预后的真正价值。而这，就是一项医学研究真正运用于临床并使无数患者获益应经历的不变规律。如今的个体化精确治疗，还仍处在研究的萌芽阶段，所谓的精确仍停留在"解剖学"层面上，可见将来尚有很长的一段路，需要一代代医学工作者的不懈探索。大专科，小综合，协作共赢是将来诊治方向虞专家在报告中曾打趣地说道："可能作为一种外科医生，我本次报告中的部分内容可能会遭到许多内科医生拍板砖。"可见，多学科的协作共赢并不像想象中简朴，各学科之间也仍然存在争议与隔阂之处。那么如何真正的做到在胰腺癌的诊治中协作共赢呢？学科之间的许多观点本身就有争议性与交叉性，传统学科各有其壁垒与界限，这是不可避免的。专科化发展带来了医学技术的进步与诊治水平的提高的同时，也加深了各个学科的隔阂。为缓和这一隔阂，临床研究者们提出了"大专科，小综合"的概念。以胰腺癌作为"大专科"，内部由专门诊治胰腺癌的内科及外科组合成为"小综合"，这样的全新诊治模式将会给胰腺癌的临床诊治带来真正的精确化与个体化。MDT正是将不同患者分类为不同病种来看待，从而实现多学科合作。胰腺癌的诊治问题绝不是仅依靠单个学科就能完全解决的。围绕胰腺癌外科综合的临床转化研究是虞专家的科研方向。他强调，要实现更加好的诊疗效果就必须多学科合作，不能只靠任一学科的单打独斗。外科手术与化疗的紧密配合能更大程度地提高疗效、更精确地筛选患者，因另外科不能离开内科闭门造车。反之，内科若离开了手术，想要单凭化疗使大量患者长存的可能性也是很小的。贴合本次PCCA会议"精确规范，协作共赢"的主题，作为外科医生的虞专家并未仅从外科发展单方面入手，而是带来了综合治疗方略的全方位探讨。这也预示着胰腺癌多学科的综合治疗是本次论坛的核心话题，也是将来胰腺癌诊治的重要方向。在报告最后，虞专家对广大有志于胰腺肿瘤研究的工作者提出了寄语：为了攻克这一最为困难最为严峻的肿瘤难关，我们应有勇有谋、遵照规律，始终致力于学科建设之中。有多少胰腺癌患者仍未得到对的治疗？一、直面现状，终究尚有多少胰腺癌患者在错误治疗？当谈到这个话题时，倪专家略显遗憾。“胰腺癌患者当中，真正能在胰腺肿瘤专家手中，靠外科手术解决问题的胰腺肿瘤病人还不到20%。即便是这样，最后真正获得长久生存的病人少之又少。”胰腺的解剖位置隐蔽，毗邻关系复杂。它的左邻右舍遍及血管，如腹主动脉、下腔静脉、肾静脉、门静脉、肠系膜上动、静脉、肠系膜下静脉、结肠中动、静脉等，有许多的血管紧靠或穿插其间。临近的脏器中，前方有胃、横结肠、后方有十二指肠，腹膜后尚有大量的神经丛、淋巴结。另外，胰腺肿瘤的早期症状隐匿，缺少特异性，难以察觉，有的仅体现为上腹隐隐不适，极易为患者和医生无视。在倪专家诊治的胰腺癌患者中，约有70%-80%的病人曾把上腹不适宜作是胃病。也有部分出现黄疸的患者，还被当作胆道结石治疗。部分腹泻症状为主的患者，被错误地当做慢性胆囊炎或慢性结肠炎解决。由于胰腺肿瘤影响到胰腺内分泌功效障碍，可引发胰岛素分泌局限性，造成高血糖，被患者觉得自己患的是糖尿病。一旦延误诊疗，在缺少临床经验的科室的医生手中，就可能被错误的诊疗，进行无效甚至是错误的治疗造成病人不良后果，也让后接手医生陷入治疗困境，这使被称为“癌中之王”的胰腺癌名副其实地成为了生命杀手。然而，但愿仍然是存在的。在倪专家的团体长久诊疗经验表明，还是有相称一部分病人能获得较好的治疗。至今部分病人仍和倪专家团体保持亲密的联系。胰腺肿瘤手术难度大，并发症迄今不能完全杜绝。曾经有一位胰头癌患者，术后通过顺利，术后九天出院。出院后状态良好，已能半流质饮食。到术后第十一天时由于饮食不当，出现上消化道出血，血压大幅波动，再次急诊入院后大量呕血，病人很快进入休克状态，病情危急。倪专家当机立断，立刻组织急救，边输液边气管插管，送手术室，开腹止血。在以保生命为第一要务的手术中，全方面检查了常见的出血部位，最后将出血可能性最大的胰腺残端放置安全套包裹，并在胰管内插管将胰液引出体外。妙用安全套，尽快地结束了手术，最后成功地救活了病人，至今该病人存活了十年多。胰腺癌手术难度较大，能不能顺利切除和手术者的决心与临床经验亲密有关。倪专家讲起他对师兄的治疗，至今仍很有感慨。倪专家说这一次手术是从医以来对自己最严峻的考验。手术涉及到的范畴广泛，牵涉到的器官众多，有胃、升结肠肝曲、横结肠、全胰、脾脏、胆道、十二指肠和上段空肠。还为病人做了肠系膜上静脉的切除和架桥重建。倪专家几乎为患者重建了一条消化通路。由于手术准备充足，术中操作认真，局部清扫彻底，患者直到逝世时局部手术野肿瘤没有再复发，术后存活了超出了十七个月。即使胰腺癌总体生存率不高，但通过合理的治疗，还是有一部分病人能存活5年以上甚至以上的，如果能够早期发现，对的解决，合理治疗，有望进一步提高生存期。因此，人们仍应看到但愿。而生命但愿的造就，就需要有患者、家眷、社会的共同努力，特别是要主动开展多学科的综合诊治。“综合治疗需要多学科协作，不光需要胰腺外科和内科、放疗和化疗科医生的合作，还需要有影像学、病理学、内镜、基因检测专家、营养学家、中医师等加入进来，共同协作，互相沟通。”倪专家在采访最后语重心长地向记者提出了他对胰腺癌诊治发展的期许。二、胰腺癌的发病有何规律可循？近年来，胰腺癌在我国大都市、沿海地区的发病率明显上升，究其因素，倪专家作出了以下解释。现在普遍认为吸烟是一种胰腺癌的最重要的致病因素，烟草中有大量的有害物质，能够增进胰腺癌的发生和发展。不良的生活环境也是与胰腺癌直接有关的因素。在都市中，空气污染，空气中漂浮着许多有害颗粒例如PM2.5，不仅可能与肺癌的发病有关，并且与胰腺癌的发病有关。在边远山区和内地广大农村中的胰腺癌的发病率很低，环境污染外加吸烟的不良习惯，长久吸入不干净的空气则有可能造成多个恶性肿瘤的发生。另外，都市人群饮食不科学，摄入过多的高脂肪高糖高蛋白，造成营养过剩，而新鲜蔬菜普遍摄入局限性。有研究表明，十字花科蔬菜如青菜、卷心菜、花菜、萝卜等含有一种叫去甲基异硫氰酸酯的物质，研究证明它含有抗肿瘤的作用，长久不食蔬菜者可引发体内这种物质的缺少，进而造成机体抗癌能力的下降。因此应倡导增加新鲜蔬菜得摄入，减少高脂食物，少吃红肉-四条腿的动物如猪、牛、羊的肉，多吃白肉-两条腿和没有腿的动物如鸡鸭鹅等，尚有“一条腿”的菌菇类食品。户外运动，特别是阳光下的有氧运动能够增进体内结合蛋白Ⅰ的合成，它是提高人体免疫力的一种重要因素，有助于抗氧化，间接的也有助于抗肿瘤。长久在室内，特别在人员众多和烟雾回绕的活动室内，这些人群应引发高度重视。另外，装修材料中某些有毒物质，涉及甲醛、苯、苯酚、重金属，甚至放射性同位素物质等致癌物质都能危害人体健康。易令人无视的是，口腔龋齿，慢性牙周炎也被认为可能和胰腺癌发病有关。有肿瘤家族史、遗传史，以及有胰腺有关的肿块和局限性炎症的病人也被认为可能是胰腺肿瘤的易动人群。总之，恶性肿瘤的发生是受多重因素影响的。恶劣的环境及人类不良生活习惯则是其中的两大核心所在。