卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

卵巢癌PARP克制剂临床应用指南卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。即使大多数患者通过初始治疗可获得临床缓和，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率局限性50%。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADPribosepolymerase，PARP）克制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓和（completeresponse，CR）和部分缓和（partialresponse，PR）后应用PARP克制剂可明显延长卵巢癌患者的无进展生存（progressionfree-survival，PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。现在PARP克制剂已广泛应用于临床，为规范这类药品的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制订《卵巢癌PARP克制剂临床应用指南》。本指南采用下列推荐级别（表1）。本指南中，卵巢癌涉及输卵管癌和原发性腹膜癌。1

PARP克制剂及其作用机制1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证明其参加单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物能够克制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药品联合用于肿瘤治疗。Nature同期发表的2项研究初次证明了PARP克制剂与乳腺癌易感基因（breastcancersusceptibilitygene，BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。现在已知PARP家族涉及17个组员，其中PARP1和PARP2重要通过碱基切除修复（baseexcisionrepair，BER）途径在DNA单链断裂（singlestrandbreak，SSB）修复中发挥重要作用。PARP克制剂经历了3次更新换代，第3代PARP克制剂以复合物单晶构造为基础，含有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP克制剂进行维持治疗获益明显。1.1作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均含有重要作用。该基因突变可克制DNA损伤后正常修复能力，引发同源重组缺点（homologousrecombinationdeficiency，HRD），即BRCA功效缺失或其它同源重组有关基因发生突变或功效缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologousrecombinantrepair，HRR），最后造成癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥核心作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP克制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，造成肿瘤细胞死亡。PARP克制剂对PARP的作用机制涉及2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，克制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而造成DNA-PARP复合物长久存在，克制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明，PARP克制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP克制剂的捕获作用有关。1.2药理学特性不同PARP克制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）、中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）同意和正在临床研究中的几个PARP克制剂在生物运用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。1.2.1奥拉帕利（olaparib）涉及片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申报上市），片剂口服给药后1.5h达成中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）为（158±136）L，在体内重要通过CYP3A4酶代谢；300mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。1.2.2尼拉帕利（niraparib）胶囊剂型。绝对生物运用度约为73%，口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L，重要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随即发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36h。1.2.3卢卡帕利（rucaparib）片剂。平均绝对生物运用度为36%（范畴为30%～45%），口服给药1.9h达血浆峰浓度，稳态分布容积（steady-statevolume，SSV）为113～262L。在治疗浓度下，卢卡帕利与人类血浆蛋白的结合率为70%，重要通过CTP2D6酶代谢，较少通过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢，平均终末半衰期为17～19h。1.2.4氟唑帕利（fluzoparib）胶囊剂型。单次口服后半衰期为10.2～15.0h，重要通过CYP3A4酶代谢。其治疗铂敏感复发性卵巢癌适应证已进入中国NMPA优先审评程序，一线维持治疗Ⅲ期临床实验正在进行中。1.3获批状况现在美国FDA同意3种PARP克制剂、中国NMPA同意2种PARP克制剂应用于临床，其适应证见表2。1.4应用PARP克制剂的生物标志物BRCA基因突变或HRD是现在惯用的PARP克制剂应用生物标志物。1.4.1BRCA基因检测BRCA基因突变是首选的PARP克制剂敏感生物标志物[16]。BRCA基因突变涉及胚系突变和体系突变，从肿瘤组织检测的突变可用tBRCAmut描述。国内外多采用二代基因测序（nextgenerationsequencing，NGS）检测，突变类型涉及点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读根据国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）分类原则（表3）。国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。1.4.2HRD检测除BRCA1/2基因突变外，其它HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会造成HRD，因此HRD作为PARP克制剂敏感的生物标志物已应用于临床[17]。HRD可通过同源重组有关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。现在PARP克制剂临床实验中的HRD检测办法多采用后者，它不仅能够检测BRCA状态，还能够分析基因不稳定状态类型。现在国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台：FoundationMedicine'sLOH检测平台和MyriadGeneticsmyChoice®HRD检测平台。FoundationMedicine'sLOH检测涉及2个重要因素：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（lossofheterozygosity，LOH）。tBRCA突变，无论LOH比率多少均为HRD阳性；tBRCA无突变，高LOH（LOH比率≥16%）的患者也归为HRD阳性；BRCA为野生型且LOH比率＜16%则定义为HRD阴性。MyriadGeneticsmyChoice®HRD检测重要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即LOH、端粒等位基因不平衡（telomericallelicimbalance，TAI）、大片段迁移（large-scaletransition，LST）。若分值≥42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性；若分值＜42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。现在国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平运用NGS平台对同源重组通路有关基因进行检测。该办法存在一定的缺点：①除BRCA基因外，其它基因的检出率均较低；②不同的HRR基因通道纳入基因存在差别，缺少公认的原则；③不管是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传变化（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；④不同基因对同源重组通路功效影响不同，缺少量化指标；⑤经济成本效益也需要考虑并知情告知。HRD检测能够使PARP克制剂敏动人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。2

卵巢癌的一线维持治疗卵巢癌一线维持治疗是指对完毕初始化疗达成临床CR或PR的患者予后来续治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药品进行维持治疗的临床疗效难以必定，现在不再推荐临床应用。应用抗血管生成药品贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，普通人群的PFS时间延长不够抱负。近年来，PARP克制剂作为一线维持治疗药品完毕了多项Ⅲ期临床随机对照实验，疗效明显，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。2.1SOLO-1研究[13]针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌（epithelialovariancancer，EOC）患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照实验。全球数据中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，两组患者的3年PFS率分别为60%和27%（HR＝0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001），中位复发时间推迟到3年以上。中国亦参加了此项研究，队列的疗效（独立盲法评定的HR＝0.39，95%CI：0.17～0.86，P＝0.0168）和安全性数据与全球数据基本一致。2.2PAOLA-1研究[18]这是一项Ⅲ期临床随机对照实验，针对一线含铂类药品联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。与贝伐珠单抗联合安慰剂相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCA突变患者中位PFS时间延长15.5个月（37.2个月∶21.7个月），复发或死亡风险减少69%（HR＝0.31，95%CI：0.20～0.47）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长11.5个月（28.1个月∶16.6个月），复发或死亡风险减少57%（HR＝0.43，95%CI：0.28～0.66）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间延长0.9个月（16.9个月∶16.0个月），复发或死亡风险减少8%（HR＝0.92，95%CI：0.72～1.17），但差别无统计学意义。研究表明，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者并无额外获益。2.3PRIMA研究[19]针对初次减瘤术未达成R0切除的晚期EOC患者，在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照实验。无论与否存在BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究显示BRCA突变者获益最大，与安慰剂组相比，其复发或死亡风险减少60%。亚组分析显示，在HRD阳性/BRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月（19.6个月∶8.2个月），复发或死亡风险减少50%（HR＝0.50，95%CI：0.31～0.83，P＝0.006）；BRCA野生型/HRD阴性的患者中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者中位PFS时间延长2.7个月（8.1个月∶5.4个月），复发或死亡风险减少32%（HR＝0.68，95%CI：0.49～0.94，P＝0.020），其获益程度明显不大于BRCA突变患者和HRD阳性患者。本研究表明PARP克制剂用于一线维持治疗可使晚期EOC患者全人群有不同程度的获益。基于上述研究证据，推荐PARP克制剂用于一线维持治疗（表4）。3

复发性卵巢癌的维持治疗卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后局限性6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续选用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药品治疗。复发患者经治疗缓和后可考虑维持治疗，以推迟再次复发时间或减少复发风险。长久以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药品不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP克制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究获得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的原则方案。3.1Study19研究[10]针对铂敏感复发患者，Ⅱ期研究显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月∶4.8个月），复发或死亡风险减少65%（HR＝0.35，95%CI：0.25～0.49，P＜0.001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月∶4.3个月），复发或死亡风险减少82%（HR＝0.18，95%CI：0.10～0.31，P＜0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月∶5.5个月），复发或死亡风险减少46%（HR＝0.54，95%CI：0.34～0.85，P＝0.0075）。本研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。3.2SOLO-2研究[11]该研究是针对BRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲ期临床研究，成果显示，与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗组患者中位PFS时间延长13.6个月（19.1个月∶5.5个月），复发或死亡风险减少70%（HR＝0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.0001）；独立盲法评定的中位PFS时间延长了24.7个月（30.2个月∶5.5个月），复发或死亡风险减少75%（HR＝0.25，95%CI：0.18～0.35，P＜0.0001）。本研究进一步证明奥拉帕利维持治疗能够使BRCA突变铂敏感复发患者明显获益。3.3NOVA研究[9]该研究针对铂敏感复发患者，尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，BRCA胚系突变患者中位PFS时间延长15.5个月（21.0个月∶5.5个月），复发或死亡风险减少73%（HR＝0.27，95%CI：0.17～0.41，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长9.1个月（12.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险减少62%（HR＝0.38，95%CI：0.24～0.59，P＜0.001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长3.1个月（6.9个月∶3.8个月），复发或死亡风险减少42%（HR＝0.58，95%CI：0.36～0.92，P＝0.0226）。研究表明尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。3.4ARIEL3研究[12]针对铂敏感复发患者，卢卡帕利维持治疗组患者较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月（10.8个月∶5.4个月），复发或死亡风险减少64%（HR＝0.36，95%CI：0.30～0.45，P＜0.0001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长11.2个月（16.6个月∶5.4个月），复发或死亡风险减少77%（HR＝0.23，95%CI：0.16～0.34，P＜0.0001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长4.3个月（9.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险减少56%（HR＝0.44，95%CI：0.29～0.66，P＜0.0001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长1.3个月（6.7个月∶5.4个月），复发或死亡风险减少42%（HR＝0.58，95%CI：0.40～0.85，P＝0.0049）。研究结论与NOVA研究类似。基于以上临床研究证据，对于含铂化疗方案达成CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程度不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。4

复发性卵巢癌的后线治疗对既往接受不不大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的普通状况较差，对药品反映不敏感，可供临床选择的有效药品比较缺少，而PARP克制剂毒性较小，相对于化疗药品，其用于后线治疗含有独特的优势。多个PARP克制剂相继获得美国FDA同意用于多次复发的卵巢癌的治疗，为这类患者提供了新的治疗选择。4.1铂敏感复发卵巢癌的治疗原则上，对铂敏感复发卵巢癌患者首选含铂化疗方案，但仍有必要探索其它治疗方案。4.1.1SOLO-3研究[20]应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者，与由医生自主决定的不含铂类的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗明显提高了患者的客观缓和率（objectiveresponserate，ORR）（72.2%∶51.4%），延长了PFS时间（13.4个月∶9.2个月）。4.1.2CLIO研究[21]最新研究成果显示，在BRCA野生型铂敏感复发的EOC患者中，与原则治疗（卡铂联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比，奥拉帕利单药治疗的客观反映率、疾病控制率、中位PFS时间、中位总生存时间比较差别均无统计学意义。4.1.3QUADRA研究[14]在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上铂敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39%，HRD阳性患者的ORR为26%。4.1.4Study10[7]和ARIEL2[8]研究卢卡帕利单药治疗既往接受过二线及以上化疗的BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的ORR达66%[22]。基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类）。4.2铂耐药复发卵巢癌的治疗铂耐药复发卵巢癌对含铂化疗方案不再敏感，临床上普通推荐非铂化疗，但反映率不高，多在20%左右。一旦铂耐药复发，患者难以治愈，治疗目的是姑息治疗的同时维持生活质量，低毒药品是抱负的选择。4.2.1Study42研究[6]对既往接受三线及以上含铂化疗方案的BRCA突变铂耐药复发卵巢癌患者予以奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕利是第一种在复发性卵巢癌治疗中体现出临床疗效的PARP克制剂[23]。4.2.2CLIO研究[21]针对铂耐药复发卵巢癌，奥拉帕利单药治疗组患者的ORR高于化疗组（18%∶6%），但尚未有统计学意义；亚组分析提示BRCA突变型患者较野生型患者获益较多。4.2.3QUADRA研究[14]尼拉帕利单药治疗铂耐药复发卵巢癌，BRCA突变患者、HRD阳性患者和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、10%和3%，这提示尼拉帕利对BRCA突变和HRD阳性铂耐药复发卵巢癌有一定疗效。4.2.4ARIEL2研究[8]卢卡帕利单药治疗BRCA突变的铂耐药复发卵巢癌患者的ORR为25%。4.2.5TOPACIO研究[24]尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%，疾病控制率为65%，治疗效果不受BRCA状态的影响。基于以上较低档别的研究证据，推荐对铂耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可考虑尼拉帕运用于三线以上BRCA突变患者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类）。PARP克制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药品使用方法见表5。5

PARP克制剂使用的安全性管理5.1PARP克制剂的常见不良反映及其解决在PARP克制剂用药过程中，大部分患者会出现不同程度的不良反映，特点以下：①轻度或中度不良反映，即不良事件通用术语原则（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）1～2级更为常见，患者耐受性高于化疗（细胞毒性药品）；②大部分不良反映出现在服药前期（前3个月），之后毒性症状逐步缓和；③大部分不良反映通过减量、对症治疗等办法可控制；④血液学和胃肠道不良反映最常见。大部分3～4级不良反映为血液学不良反映，且是调节药品剂量、中断和停止用药的最重要因素，10%～15%的患者因不良反映而终止用药，大部分患者可长久用药维持治疗[9,11,12]。5.1.1血液学不良反映使用PARP克制剂的患者需要每月检查血常规，并建议在开始用药的第1个月内每七天检查血常规。5.1.1.1贫血贫血是使用PARP克制剂最常见的血液学不良反映，总体发生率为37%～50%，3～4级不良反映发生率为19%～25%。解决办法：①血红蛋白水平降至80～100g/L者，可在监测血常规的状况下继续使用PARP克制剂；②血红蛋白水平＜80g/L者，暂停使用PARP克制剂，必要时采用红细胞输注治疗，待血红蛋白水平恢复至＞90g/L后减量恢复PARP克制剂使用（惯用PARP克制剂的减量办法见表6），恢复用药后每七天监测血红蛋白水平至平稳；③如果停药28d内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平，或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白降至80g/L下列，应停止用药。5.1.1.2血小板减少血小板减少的发生率为14%～61%，3～4级血小板减少的发生率为1%～34%。解决办法：①血小板计数＜100×109/L者，暂停使用PARP克制剂，待血小板计数恢复至100×109/L以上，根据血小板计数的最低值决定恢复使用PARP克制剂的剂量：如血小板计数最低值为（75～100）×109/L，可原剂量恢复PARP克制剂使用；如血小板计数最低＜75×109/L，或2次以上发生血小板计数＜100×109/L，减量恢复PARP克制剂使用，每七天监测血小板计数至平稳；②必要时予以促血小板生成素等治疗；③如果停药28d内血小板计数仍未能恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少，停止用药；④对体重＜77kg（特别是＜58kg）或血小板计数＜150×109/L的患者，建议尼拉帕利的初始剂量为200mg/d。5.1.1.3中性粒细胞减少中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反映，总发生率为18%～30%，其中4%～20%为3～4级不良反映。解决办法：①中性粒细胞计数降至（1.5～2.0）×109/L，在监测血常规的状况下可继续使用PARP克制剂；②中性粒细胞计数＜1.5×109/L，暂停使用PARP克制剂，必要时使用粒细胞刺激因子等药品治疗。待中性粒细胞计数恢复至1.5×109/L以上，减量恢复PARP克制剂使用，恢复用药后每七天监测中性粒细胞水平至平稳；③如果停药28d内中性粒细胞计数仍未恢复至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数减少至1.5×109/L下列，应停止用药。5.1.2非血液学不良反映5.1.2.1胃肠道不良反映恶心是最常见的胃肠道不良反映，发生率为70%～76%。其它常见胃肠道不良反映涉及便秘、呕吐和腹泻。1～2级不良反映多见，仅3%～4%的患者发生3～4级不良反映。防止和管理：①告知患者发生恶心等胃肠道症状的可能性较大，给患者合理的预期；②对症治疗，能够参考细胞毒药品化疗引发胃肠道不良反映的管理，可使用胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药品，必要时在睡前30～60min服用止吐药品，注意服用奥拉帕利时应避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4克制剂），PARP克制剂在睡前服用有助于减少恶心的发生；③暂停PARP克制剂用药及减量：CTCAE2级以上不良反映经治疗后未能缓和，或出现3级以上不良反映，需暂停PARP克制剂用药，直至不良反映降至1级或缓和，恢复PARP克制剂用药时要考虑减量（特别是第2次暂停用药后）。PARP克制剂剂量已降至最低、不良反映症状仍持续的患者要停止用药。5.1.2.2疲劳疲劳是常见的不良反映，59%～69%使用PARP克制剂的患者有疲劳症状，大部分为1～2级症状，3级以上的疲劳症状发生率局限性3%。防止和管理：①给患者合理的预期，告知可能发生的疲劳症状；②对症治疗，必要的镇痛、抗抑郁治疗，可予以精神兴奋剂（如哌甲酯）；③非药品干预，认知行为疗法和营养咨询；④如果疲劳仍然持续，出现CTCAE2级以上不良反映，且解决后无法缓和，或出现3级以上不良反映，应暂停用药。待症状改善后原剂量或减量（特别是第2次暂停用药后）继续用药。对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用药。5.1.2.3其它不良反映3种PARP克制剂都有头痛（18%～25%）和失眠（6%～24%）的报道，但这些症状普通较轻微。呼吸道不良反映涉及呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽。心血管不良反映涉及高血压、心动过速和心悸，重要见于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者。临床研究中使用卢卡帕利和奥拉帕利后有