二氢吡啶类药物的分析课件

第九章

二氢吡啶类通道阻滞药物的分析二氢吡啶类〔dihydropyridines，DHP〕钙通道阻滞剂，也称钙拮抗剂〔calciumantagonist〕,是目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，广泛应用于缺血性心血管疾病、高血压、脑血管疾病等的治疗。第一个DHP类的代表药物硝苯地平第一节结构与性质苯基-1,4-二氢吡啶母核为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失。3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时，活性增大，同时具有立体选择性4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时，活性增加。常见二氢吡啶类药物的结构与物理性质苯磺酸氨氯地平Amlodipine

BesylateC20H25ClN2O5·C6H6O3S567.05白色或类白色粉末。在甲醛或N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶。非洛地平FelodipineC18H19Cl2NO4384.25白色至淡黄色结晶或结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中几乎不溶。熔点141～145

伊拉地平

IsradipineC9H21N3O5

371.39白色结晶性粉末。在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点约168℃

拉西地平LacidipineC26H33NO6455.6白色至淡黄色结晶性粉末。在丙酮中易溶，在无水乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点约178℃盐酸尼卡地平

Nicardipine

HydrochlorideC26H29N3O6·HCl515.99淡黄绿色结晶性粉末。在甲醇和冰醋酸中易溶，在乙醇中略溶，在水、乙腈和醋酐中微溶。遇光不稳定。熔点：167～171℃硝苯地平

Nifedipine

C17H18N2O6346.34黄色结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点

171～175℃尼伐地平

NilvadipineC19H19N3O6385.37黄色结晶性粉末。在乙腈中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点

167～171℃尼莫地平NimodipineC21H26N2O7418.45淡黄色结晶性粉末或粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶熔点

124～128℃尼索地平NisoldipineC20H24N2O6388.41黄色结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点

148～152℃尼群地平

NitrendipineC18H20N2O6360.37黄色结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点157～161℃二、主要理化性质1、二氢吡啶环的复原性二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具有复原性。

可用氧化复原反响鉴别或氧化复原滴定法进行含量测定。2、硝基的氧化苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被复原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合反响鉴别。3、二氢吡啶环氨基质子解离性与碱作用时,二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离,形成p-π共轭而发生颜色变化,利用该类反响可鉴别本类药物

。4、光不稳定性二氢吡啶类化合物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，因此二氢吡啶类药物的分析应该避光操作，同时应检查引入的特殊杂质。5、旋光性二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具有旋光性，如“左氨氯地平〞。但是临床药物大多为消旋体。6、吸收光谱特性含苯环，在紫外光区有吸收具特征红外吸收IR第二节鉴别试验一、化学鉴别法㈠与亚铁盐反响二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氧化铁沉淀。ChP2021鉴别尼莫地平：㈡与氢氧化钠试液反响二氢吡啶类药物丙酮溶液与氢氧化钠试液反响显橙红色。ChP2021鉴别硝苯地平：㈢沉淀反响1,4-二氢吡啶的结构可与重金属盐类形成沉淀尼莫地平+氯化汞白色沉淀↓尼群地平+碘化铋钾橙红色沉淀↓ChP2021鉴别尼莫地平注射液：㈣重氮化-偶合反响苯环硝基+锌粉H+芳伯氨基重氮化偶合反响BP2021鉴别硝苯地平：取本品25mg，加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液〔1.5：3.5:5〕，微热，参加锌粒0.5g，放置5分钟，过滤，滤液加亚硝酸钠溶液〔10mg/L〕5ml，放置2分钟，再参加氨基磺酸铵溶液〔50g/L〕2ml，摇匀，参加盐酸萘乙二胺溶液〔5g/L〕2ml，即显红色〔持续5分钟以上〕二、分光光度法㈠紫外分光光度法本类药物均具有芳环，在紫外区有特征吸收尼群地平软胶囊的鉴别〔ChP2021〕：盐酸尼卡地平〔JP16〕：取本品及其对照品，分别加乙醇〔99.5%〕溶解并稀释制成每1ml中含10μg的供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法测定，供试品溶与对照品溶液在相同波长处的吸收光谱一致。㈡紫外分光光度法尼群地平片的鉴定〔ChP2021〕:三、色谱法㈠高效液相色谱法尼莫地平片的鉴别〔ChP2021〕:㈡薄层色谱法苯磺酸氨氯地平的鉴定〔ChP2021〕:取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含氨氯地平约5mg的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液。照薄层色谱法〔通那么0502〕试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水〔2:1:1〕的上层液作为展开剂，展开后，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液主斑点的位置和颜色相同。第三节有关物质与检查二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，引入杂质因此各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPLC，亦可采用TLC。一、硝苯地平中有关物质的检查硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别产生两种降解氧化产物杂质Ⅰ硝苯地平杂质Ⅱ〔主要〕对人体极为有害第四节含量测定一、铈量法利用二氢吡啶类药物的复原性，可用铈量法测定含量。也称硫酸铈法，是以Ce(SO4)2为标准溶液的氧化复原滴定法。由于酸度较低时Ce4+易水解，故本滴定在强酸条件下进行。Ce4+具有黄色，Ce3+为无色，故Ce4+自身可作指示剂，但不够灵敏，常用邻二氮菲作指示剂，终点敏锐。本法特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。硝苯地平的含量测定〔ChP2021〕硝苯地平与硫酸铈反响的摩尔比为1:2.用邻二氮菲指示液指示终点。终点时微过量的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。邻二氮菲指示液应临用新制。二、紫外-可见分光光度法本类