青光眼药物治疗的研究进展

青光眼药物治疗的研究进展

光学于眼压超过预览能力的程度，导致视觉疲劳，导致视神经纤维丧失，导致视功能丧失和视野障碍。青光眼发病迅速,危害性大,是目前主要的致盲性眼病之一,世界卫生组织已将其列为第二位致盲眼病。如何防治青光眼已成为公共卫生的重要课题。对青光眼做到早期发现,早期诊断,早期治疗非常重要。青光眼的治疗手段主要有:药物、激光及手术治疗。其中,药物治疗对青光眼特别是原发性开角型青光眼尤为重要。在此笔者就青光眼的药物治疗作一综述。1嘴唇阿泊拉难度大可扩张性眼压低的原因临床常见联合用药眼内压升高是导致青光眼视野缺损、视功能损害的主要危险因素,是青光眼诊断与治疗的重要指标。临床上用于青光眼降眼压药物主要有以下几类:1.1交感神经阻断剂作用机理是使房水产生减少而降眼压,每日点眼2次,中间间隔8小时以上,这类药物夜间作用弱,晚上不益点得过晚。控制不良的心功能患者、糖尿病、支气管哮喘及孕妇禁用。1.1.1非选择性β-肾上腺能受体阻断剂有0.5%噻吗洛尔滴眼液,0.5%左旋布诺洛尔滴眼液(商品名:贝它根),1%~2%卡替洛尔滴眼液(商品名:美开朗),对原发性开角型青光眼有良好的降眼压疗效。不宜单独用于治疗闭角型青光眼,需与碳酸酐酶抑制剂联合使用。1.1.2选择性β-肾上腺能受体阻断剂2.5%倍他洛尔滴眼液(商品名:贝特舒),一般来说选择性的要比非选择性的副作用小。1.2副交感神经兴奋剂经典的老药硝酸毛果芸香碱,又名匹罗卡品,0.5%~4%浓度的眼液及眼膏,每日4次或根据病情需要睡前或频点,作用广泛,对慢闭、急闭,开角型青光眼都有效,作用机制主要是缩小瞳孔,降低眼压,收缩睫状肌,促进Schlemm管房水排出。长期应用易治瞳孔后粘连,白内障加重,有报道视网膜剥离危险,特别是高度近视的患者,随着其他类药物的应用,现在很少长期应用,主要用于急闭发作的处理,激光前准备。副作用主要在眼部,由于睫状体的收缩导致调节障碍而致近视,老人有眉弓痛,瞳孔缩小产生黑暗感,频点容易出现全身不良反应,如恶心、呕吐、出汗、子宫肌收缩等。虹膜睫状体炎患者禁用。哮喘、网脱危险者、恶性青光眼、其他晶体膨胀引起的白内障、急性心功能不全、消化道溃疡、尿路闭塞患者需慎用。1.3肾上腺素能α2受体兴奋剂目前临床上使用的有第二代的0.1%阿泊拉可乐定滴眼液及第三代的0.2%溴莫尼定滴眼液(商品名阿法根),阿泊拉可乐定滴眼液脂溶性高,易通过血脑屏障引起低血压等全身不良反应,眼部刺激症状明显以及稳定性差等缺点,临床不提倡作为一线药使用,仅适用于短期降眼压。溴莫尼定具有高度α受体选择性,1996年被美国食品药品监督管理局正式批准上市使用,与阿泊拉可乐定相比,对肾上腺素能α2受体的选择性要高23~32倍,脂溶性低,不易透过血脑屏障,对心率、血压、支气管平滑肌、瞳孔无明显影响。作用机制是通过抑制房水生成和增加房水经葡萄膜巩膜通道的流出量而降低眼压,对正常人的房水生成也有一定的影响。2次/d可降低眼压20%~28%,与0.5%噻吗洛尔滴眼液有相当的降眼压效率。由于中枢神经上存在有α2受体,儿童血脑屏障不健全,故5岁以下儿童需慎用。副作用是局部刺激,嗜睡、头痛、口干等,高空作业等禁用。1.4前列腺素衍生物类前列腺素衍生物属于近年来的一类新药,有0.03%拉坦前列素滴眼液(商品名:适利达),0.004%曲伏前列素滴眼液(商品名:苏为坦),0.03%贝美前列腺素滴眼液(商品名:卢美根),属于选择性的F2a受体激动剂,作用机制是通过激活睫状肌的前列腺素受体,使睫状肌松弛,肌间隙增宽,葡萄膜巩膜途经的房水排出增加而降低眼压。对开角型青光眼治疗效果较好,最近许多研究发现对闭角型青光眼效果优于β受体阻断剂。对真性小眼球继发闭角型青光眼也有效。只需每晚一次,降眼压幅度可达25%~30%左右,使用起来比较方便,患者依从性好,局部和全身的不良反应少,长期用药的眼部不良反应主要表现为眼眶皮肤和虹膜色素增多,睫毛变黑、变长、增多、变粗等,对于深色虹膜人种来说这一作用表现并不明显,在欧美国家前列腺素衍生物已成为抗青光眼一线药物。缺点是价格偏贵。1.5碳酸酐酶抑制剂(CAI)自20世纪50年代将口服CAI引入眼科以来,目前已成为眼科降眼压重要药物。CAI按给药途径分为口服给药及局部应用,作用机制是通过角膜吸收到达睫状体,通过抑制睫状体碳酸酐酶产生,从而使房水生成减少而降眼压。对青光眼患者及正常人的昼夜房水形成都有抑制作用。1.5.1醋甲唑胺片(商品名:尼目克司)每日50mg分2次饭后口服,副作用有尿路结石,低钾血症,胃肠道反应,四肢麻木,全身无力、贫血等,由于口服给药产生不良反应多,一般不作长期应用,主要用于术前准备或者急性期。配合补钾及碳酸氢钠片,用药需慎重。1.5.22%多佐胺滴眼液(商品名:添素得)和1%布林佐胺滴眼液(商品名:派立明),每日点眼2~3次,连续使用3个月,可降低基线眼压19%~20%,主要用于开角型青光眼及对β-肾上腺能受体阻断剂耐受患者。副作用主要是雾视,味觉异常,磺胺过敏者禁用,肝肾功能不全,口服碳酸酐酶抑制剂,驾驶员及高危作业者慎用。1.6高渗剂主要有静脉用20%甘露醇和口服5%的甘油,作用是使玻璃体容积迅速减少而降眼压。20%甘露醇250ml~500ml快速静滴,用后20~30min眼压下降,可维持3~4h,主要用于急性期高眼压患者以及术前准备。副作用有脱水,电解质紊乱,肾功能不全,肺水肿、糖尿病昏迷,所以患者就诊前应问清病史,急性颅内血肿、遗传性果糖不耐者禁用。脱水状态、无尿、心肾功能不全,尿崩症、高龄患者慎用。5%甘油口服液3ml/公斤,1~2次/d,不良反应是短时间头痛,眩晕,腹泻等。此药口感不好,易引起恶心呕吐,糖尿病、严重心功能不全者慎用。2治疗后的不良反应及作用机理降眼压药物种类繁多,主要是通过细胞受体或酶的拮抗、抑制或兴奋、激活来发挥治疗作用,同时通过这些作用也给机体带来诸多不良反应,只有合理使用,才能做到安全有效,将不良反应降到最低,同时青光眼药物治疗是终身性的,所带来的直、间接经济损失也不容忽视。2.1f治疗药物的协同作用理想的青光眼一线药物:a疗效确切,有良好的降眼压效果,眼压波动小,保持稳定;b安全性好,局部及全身不良反应小;c患者依从性高,能按医嘱使用;d具有潜在的视神经、视功能保护作用;e与其他药物使用具有良好的协同作用;f从药物经济学考虑有良好的性价比。制定个体化的药物治疗方案时,熟悉药物性能,兼顾患者的眼压情况(眼压曲线、眼压波动规律、靶眼压等)、视功能损害程度、治疗预期值、生活质量、对医疗开支的承受能力及对治疗依从性等综合考虑,筛选一线药物。在欧美发达国家前列腺素衍生物已成为第一线青光眼治疗药物,鉴于我国的具体情况,大多数患者还是首选β受体阻滞剂,目前开角型青光眼的一线药物主要还是肾上腺素能α2受体兴奋剂。2.2单一用药不能达到目标眼压医生为患者制定了合适的药物治疗方案,每个治疗方案的落实需要患者的积极配合。有些患者长期使用青光眼降眼压药物引起结膜炎;有些患者在长期使用同一种药物致使机体产生耐药而降眼压效果减弱;有些患者长期使用毛果芸香碱引起瞳孔后粘连;有些患者虽然眼压控制在目标眼压,但视野却继续损害,这些都需要患者定期来作检查。如果说单一用药不能达到目标眼压则需更换或者联合用药来达到目标眼压。必要时采取激光或手术治疗,以免错过最佳治疗时机。当一线药物作用消失,更换药物比增加药物更好。但要注意当用噻吗洛尔眼液替代其他眼液时,原药物不宜忽然停用,应自滴用本品第二天起逐渐停用,当用布林佐胺滴眼液替代另一种青光眼药物时,停用该药并在第二天开始用布林佐胺。如果一种组合方式效果不满意,更换成另一种组合方式。联合用药的目的是达到目标眼压,避免过度用药。2.3使用抗高血压药物和抗高血压药物2.3.1联合应用降眼压联合药物联合应用不使用两种同类作用机制的药物,不同作用机制的药物联合应用才能增强降眼压效果。一般两种药物同时使用的效果要比单一使用时效果之和差,加用第三种药物就更差了,一般情况下不联合4种降眼压药。2.3.2复方制剂的使用理论上目前不同机制的各类抗青光眼药物都可互相搭配使用,但临床多采用β-肾上腺能受体阻断剂与其他类(前列腺素类、CAI、缩瞳剂、肾上腺素能α2受体兴奋剂)搭配使用,国外研究资料表明,联合CAI降眼压幅度最大。只有对β受体阻断剂无法耐受的情况下才考虑其他类搭配使用,如前列腺素+溴莫尼啶;前列腺素+CAI等。目前已有的复方制剂:氟迪滴眼液(毛果云香硷+噻吗洛尔)、康舒目滴眼液(多佐胺+噻吗洛尔)、复方舒而坦滴眼液(拉坦前列素+噻吗洛尔)等。为简化给药方案,联合应用多采用复方制剂。2.3.3前列腺素与收缩剂中的亚硝酸盐毛果酸协调作用毛果芸香碱必须每天4次,夜间滴眼时,毛果芸香碱必须在前列腺素滴后1h后使用才能起协同作用,反之还会降低疗效。2.4抗高血压药物治疗的药物经济评估2.4.1眼压下降情况下所产生治疗效果的单因素分析眼压是衡量青光眼疗效最主要的指标,一种治疗手段优越于另一种治疗手段是看患者基本情况无统计学意义(P>0.05)的情况下,所产生治疗效果(包括眼压下降的幅度更大、眼压波动更小、不良反应小、使用更方便、对视神经、视野的潜在保护作用等)具有统计学意义的差异(P<0.05),才能在短期内(2年内)降低治疗成本。成本-效果分析也是衡量青光眼新药优劣的指标项目之一。2.4.2眼压下降、时间终身损害所带来的收益是一种成本与效果均用货币单位来衡量方案实施后所产生结果的经济学方法,如药物治疗后眼压下降、尽快终止视功能损害所节省的费用或者患者恢复工作后所产生的经济效益(当然须考虑患者的社会权重及时间动态性)等。实际上是成本-效果-效益分析相结合的一种方法。临床医生及药师在选择青光眼降眼压药物时应对药物的成本、治疗效果及收益情况综合评估。3治疗视力损伤的药物青光眼药物主要是通过降眼压抑制RGC凋亡来保护视神经。一些降眼压药物除具有良好的降眼压作用外,还具有很好的保护视神经作用,有研究报道,溴莫尼定能上调碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的生成及抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-X的基因表达,拮抗线粒体的病理作用,从而保护RGC;β-肾上腺能受体阻断剂能够减少Ca2+及Na2+内流,改善眼部血流量和抗氧自由基等作用;前列腺素衍生物类除具良好的降眼压作用外,能有效控制昼夜眼压波动范围在3.6mmHg内,保持眼压稳定,较符合人体生理状态,减少由于眼压波动造成的视神经损伤。这些药物都具有潜在的视神经保护作用。但有时控制眼压在正常范围并不能完全阻止视神经的损害,视野损害仍继续进展。近年来,随着青光眼发病机制的深入研究,特别是近十多年来对青光眼视网膜、视神经节细胞损害机制的广泛研究表明,青光眼RGC凋亡与细胞缺血、缺氧,细胞内Na+和Ca2+浓度,自身免疫性,神经生长因子及谷氨酸毒性,氧自由基升高有关。也提出了很多有关视神经节细胞保护策略,国内外青光眼学界已达成共识,在控制眼压的基础上青光眼视神经保护治疗成为又一重点。通过实验及临床研究,具有视神经保护作用的药物有以下几类:3.1钙离子拮抗剂是一类选择性地减少慢通道Ca2+内流,使血管扩张、减少血管痉挛。据临床研究报道,尼莫地平能有效地改善开角型青光眼视盘筛板区的血流,对视神经具有保护作用。3.2神经营养因子包括碱性成纤维细胞生长因子,神经生长因子等一些多肽及蛋白质类生物制剂,对神经细胞的增殖、分化、生长及再生等功能特性的表达均有重要的调节作用的。3.3自由基清除剂包括抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化酶等氧自由基清除剂;抗氧化剂维生素C、维生素A、维生素E等以及近年上市的递法明片等都有一定的视神经保护作用。3.4周围神经营养剂B族维生素、甲钻胺等。3.5N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、Cop-1疫苗等免疫疗法。3.6中药及其制剂目前对青光眼视功能保护治疗仍未取得突破性进展的情况下,中药对视神经保护具有整体优势,有研究报道,灯盏花提取物对高眼压RGC具有保护作用;另外,