药物合成能力训练课件（药物合成技术课件）

手性药物制备方法手性是自然界的基本属性之一。不同的对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面存在立体选择性。美国FDA政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映产品。鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物。我国药品管理法规定：对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。美国FDA政策规定：对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映异构体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。手性药物的制备方法化学法生物法外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径拆分外消旋体拆分主要包括物理拆分、化学拆分及生物拆分。需要先合成外消旋体的目标底物（如酯、酰化物等衍生物），单次拆分的最高收率不超过50%。拆分RRRRRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSSSRRRSSSSSSSSSSSSSSRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRS外消旋体手性药物的制备方法化学法生物法外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径拆分不对称合成法指在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法。使用一种对映体试剂或催化剂，对某种底物进行反应，使之成为某种对映体过量的手性产品。不对称催化手性催化剂RSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS前手性原料孟山都公司的L-Dopa路线手性药物的制备方法化学法生物法外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径拆分手性源法是从天然产物的手性原料出发来获得光学活性化合物。如天然的氨基酸、糖类、生物碱、萜类等。或或手性池天然手性化合物手性源法左氧氟沙星合成路线手性药物的制备方法化学法生物法外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径拆分天然产物提取分离红豆杉迄今为止，国际市场上只有2种紫杉醇原料药：一种来自各种红豆杉树皮；另一种是从欧洲观赏紫杉枝条里提取出“10-浆果赤霉碱”，然后再经半合成而成，即多西他赛（多烯紫杉醇）。手性药物的制备方法化学法生物法外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径拆分酶催化不对称合成法利用微生物体内含有的高度立体选择性的活性酶做催化剂制备手性化合物。采用非手性的原料为起始物，经酶催化合成手性产物。很多情况下，可将前体100%转化成目标产物。总结外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径化学法生物法思考题手性药物的制备方法有哪些？课后习题氯霉素中间体C6工艺中注意事项？手性药物制备方法手性是自然界的基本属性之一。不同的对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面存在立体选择性。美国FDA政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映产品。鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物。我国药品管理法规定：对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。美国FDA政策规定：对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映异构体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。外消旋体拆分主要包括物理拆分、化学拆分及生物拆分。需要先合成外消旋体的目标底物（如酯、酰化物等衍生物），单次拆分的最高收率不超过50%。拆分RRRRRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSSSRRRSSSSSSSSSSSSSSRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRS外消旋体不对称合成法指在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法。使用一种对映体试剂或催化剂，对某种底物进行反应，使之成为某种对映体过量的手性产品。不对称催化手性催化剂RSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS前手性原料孟山都公司的L-Dopa路线手性源法是从天然产物的手性原料出发来获得光学活性化合物。如天然的氨基酸、糖类、生物碱、萜类等。或或手性池天然手性化合物手性源法左氧氟沙星合成路线天然产物提取分离红豆杉迄今为止，国际市场上只有2种紫杉醇原料药：一种来自各种红豆杉树皮；另一种是从欧洲观赏紫杉枝条里提取出“10-浆果赤霉碱”，然后再经半合成而成，即多西他赛（多烯紫杉醇）。酶催化不对称合成法利用微生物体内含有的高度立体选择性的活性酶做催化剂制备手性化合物。采用非手性的原料为起始物，经酶催化合成手性产物。很多情况下，可将前体100%转化成目标产物。总结外消旋体前手性原料天然产物提取普通化学合成手性产物手性原料酶催化不对称合成手性源途径化学法生物法思考题手性药物的制备方法有哪些？手性与手性药物手性现象手性技术术语手性药物主要内容第35页左手与右手互为镜像左手与右手不能重叠第36页一、手性手性：指一个物体不能与其镜像相重合的特征。手性分子：指与其镜像不相同不能互相重合的具有一定构型或构象的分子。所有的手性分子都具有光学活性，同时所有具有光学活性的化合物的分子，都是手性分子。第37页手性是自然界的基本属性D-葡萄糖D-半乳糖D-甘露糖D-果糖自然界存在的单糖大多是D型糖。第38页组成蛋白质的氨基酸除甘氨酸以外，其它都是L-构型手性是自然界的基本属性第39页蛋白质和DNA的螺旋构象是右旋的手性是自然界的基本属性第40页在贝类中较普遍的方向是往右旋转，但也有些种类的贝壳，如大西洋海边熠熠发光的海螺一般是往左旋转。手性是自然界的基本属性第41页1848年，法国化学家巴斯顿发现酒石酸两种不同的存在形式：

左旋酒石酸

右旋酒石酸巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体1.外消旋化旋光物质转化成无旋光性的物质的过程称为外消旋化。外消旋化途径：（1）长期放置，如（+）-α-溴代苯乙酸室温放置3年后，其旋光性完全消失。（2）光、热、磁、放射性作用会使旋光物质转化成外消旋体。（3）反应中经过烯醇化过程，发生消旋化。二、手性术语2.不对称分子与非对称分子（1）不对称分子不具有任何一种对称元素的分子（对称轴、对称面、对称中心及交错对称轴）成为不对称分子。（2）非对称分子仅有对称轴（或对称面）而具有手性的分子称为非对称分子。二、手性术语3.光学纯度

式中，OP代表光学纯度百分数；[α]试样，[α]样品分别代表试样和光学纯品的比旋光度。二、手性术语4.对映体过量值（ee）e.e.=[(E1-E2)/(E1+E2)]×100%

e.e.代表对映体过量百分率；E1和E2代表两个对映体，假定E1的量大于E2，则对映体E1过量的百分数称为E1的对映体过量，以e.e.来表示。二、手性术语5.比旋光度α代表测定的旋光度数值；λ代表测定时单色光的波长；t代表测定时的温度；L代表样品管的长度（dm）；ρ代表测定时的样品浓度（g.mL-1）。二、手性术语6.立体专一性和立体选择性（1）立体专一性不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一种试剂反应，分别得到不同立体异构体的产物，即每一种立体异构体只给出相应的立体产物，成为立体专一性，该反应称为立体专一性反应。（2）立体选择性同一反应物在特定反应中能生成两种或两种以上立体异构的产物，其中某一种异构体较多的生成称立体选择性，这一反应称为立体选择性反应。所有立体专一性反应都是立体选择性反应，但立体选择性反应不一定都是立体专一性反应。二、手性术语一、外消旋体的有关性质（1）外消旋混合物外消旋混合物是指两个相反构型纯异构体晶体的混合物。在结晶过程中外消旋物的两个异构体分别各自聚结、自发地从溶液中以纯结晶的形式析出。长成的等量结晶体互为镜像关系。外消旋混合物的性质和一般混合物的性质相似，但熔点低于单一纯的对映异构体，溶解度大于单一纯对映异构体。（2）外消旋化合物外消旋化合物指两种对映异构体以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的结晶。它的物理性质与纯对映体有所不同，其熔点高于单一纯对映体，溶解度低于单一纯对映异构体。当向外消旋化合物中加入一些纯的对映体时，熔点下降。二、手性术语区分外消旋化合物、外消旋混合物的方法：①红外光谱法（IR）；②粉末X射线衍射法（XRD）；③差热分析法（DSC）；④溶解度曲线和熔点：将外消旋体和任一纯对映异构体混合后，混合物的熔点升高；外消旋混合物混合后的熔点则降低；假消旋体的混合熔点没有显著变化。二、手性术语第50页生物体内存在着手性环境。手性药物的不同对映异构体，在生理过程中会显示出不同的药效。严格地来说，手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素而言。但通常，手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以含有效的对映体为主。三、手性药物第51页“反应停”事件1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。第52页手性识别对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系第53页手性与手性药物化合物的活性关系一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的药理活性；只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用；各种对映体具有定量上不同的活性;两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。

在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就可能存在四种不同的情况：第54页第55页左氧氟沙星与氧氟沙星相比，其优点有：①活性是氧氟沙星的2倍；②水溶性好；③不良反应少。第56页第57页总结手性是自然界的基本属性手性技术术语手性药物第58页思考题列举生活中常见的手性现象及手性药物。手性与手性药物手性现象手性技术术语手性药物主要内容第61页左手与右手互为镜像左手与右手不能重叠第62页一、手性手性：指一个物体不能与其镜像相重合的特征。手性分子：指与其镜像不相同不能互相重合的具有一定构型或构象的分子。所有的手性分子都具有光学活性，同时所有具有光学活性的化合物的分子，都是手性分子。第63页手性是自然界的基本属性D-葡萄糖D-半乳糖D-甘露糖D-果糖自然界存在的单糖大多是D型糖。第64页组成蛋白质的氨基酸除甘氨酸以外，其它都是L-构型手性是自然界的基本属性第65页蛋白质和DNA的螺旋构象是右旋的手性是自然界的基本属性第66页在贝类中较普遍的方向是往右旋转，但也有些种类的贝壳，如大西洋海边熠熠发光的海螺一般是往左旋转。手性是自然界的基本属性第67页1848年，法国化学家巴斯顿发现酒石酸两种不同的存在形式：

左旋酒石酸

右旋酒石酸巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体1.外消旋化旋光物质转化成无旋光性的物质的过程称为外消旋化。外消旋化途径：（1）长期放置，如（+）-α-溴代苯乙酸室温放置3年后，其旋光性完全消失。（2）光、热、磁、放射性作用会使旋光物质转化成外消旋体。（3）反应中经过烯醇化过程，发生消旋化。二、手性术语2.不对称分子与非对称分子（1）不对称分子不具有任何一种对称元素的分子（对称轴、对称面、对称中心及交错对称轴）成为不对称分子。（2）非对称分子仅有对称轴（或对称面）而具有手性的分子称为非对称分子。二、手性术语3.光学纯度

式中，OP代表光学纯度百分数；[α]试样，[α]样品分别代表试样和光学纯品的比旋光度。二、手性术语4.对映体过量值（ee）e.e.=[(E1-E2)/(E1+E2)]×100%

e.e.代表对映体过量百分率；E1和E2代表两个对映体，假定E1的量大于E2，则对映体E1过量的百分数称为E1的对映体过量，以e.e.来表示。二、手性术语5.比旋光度α代表测定的旋光度数值；λ代表测定时单色光的波长；t代表测定时的温度；L代表样品管的长度（dm）；ρ代表测定时的样品浓度（g.mL-1）。二、手性术语6.立体专一性和立体选择性（1）立体专一性不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一种试剂反应，分别得到不同立体异构体的产物，即每一种立体异构体只给出相应的立体产物，成为立体专一性，该反应称为立体专一性反应。（2）立体选择性同一反应物在特定反应中能生成两种或两种以上立体异构的产物，其中某一种异构体较多的生成称立体选择性，这一反应称为立体选择性反应。所有立体专一性反应都是立体选择性反应，但立体选择性反应不一定都是立体专一性反应。二、手性术语一、外消旋体的有关性质（1）外消旋混合物外消旋混合物是指两个相反构型纯异构体晶体的混合物。在结晶过程中外消旋物的两个异构体分别各自聚结、自发地从溶液中以纯结晶的形式析出。长成的等量结晶体互为镜像关系。外消旋混合物的性质和一般混合物的性质相似，但熔点低于单一纯的对映异构体，溶解度大于单一纯对映异构体。（2）外消旋化合物外消旋化合物指两种对映异构体以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的结晶。它的物理性质与纯对映体有所不同，其熔点高于单一纯对映体，溶解度低于单一纯对映异构体。当向外消旋化合物中加入一些纯的对映体时，熔点下降。二、手性术语区分外消旋化合物、外消旋混合物的方法：①红外光谱法（IR）；②粉末X射线衍射法（XRD）；③差热分析法（DSC）；④溶解度曲线和熔点：将外消旋体和任一纯对映异构体混合后，混合物的熔点升高；外消旋混合物混合后的熔点则降低；假消旋体的混合熔点没有显著变化。二、手性术语第7