第二届全国新药临床试验设计研讨会讲稿(孙瑞元)

新药临床试验的一般原则和技巧孙瑞元上海中医药大学药物临床研究中心安徽药物临床评价中心Telmail:sunruiyuan12@21http//www.DrugC

一安全性方面1安全性是第一位的.

1)研究者手册应反映基础及临床的ADR线索2)I期更重要.应有长毒详细信息及相关临床信息,以便计划中写明重点观测项目.3)量效关系的理论及实践证明:在1.33倍递增时,前二次各6-8人均无ADR时,I期研究中再增1.33倍不会出现过强的ADR.4)II期剂量一定要有I期的依据,不可随便增量.5)III期根据II期结果,方案中写明重点观测项目.

2应注意入选标准的严格执行.1)首先考虑纳入,合格者再考虑排除.不要重复.2)年龄范围可酌情适当扩大.3)病情程度在II期可加限制,III期再扩大.4)不同病种应分别制定人选标准.5)鼓励使用清洗期,以消除入选前的用药干扰

6)

纳入错误者应剔除,说明医师责任心不强.

2应注意排除标准的可操作性.

1)过敏体质,对XXX药物过敏.均不易操作.不如写;对两种药物或食物有过敏史.2)加”医师认为不适合进行本项研究研究者”以免选入神经质者,导致纠纷.3)注意HIV,HBV,肿瘤病史,4)注意酗酒,药瘾,过胖的具体规定.

3应注意实验室指标的正常范围.

1)正常范围(NR)常因医院,仪器,性别而异.2)重要指标:ALT,Cr,WBC,RBC,凝血功能3)排除标准按药物,病种,病源的情况具体设定.>NR,>1.2NR,>1.5NR,>2.0NR<NR,<0.9NR,<0.7NR,<0.5NR4)心电图,B超,胸片,CT等,最好设计专表.在具体内容前.先写:正常,基本正常,有重要异常有临床重要异常者应考虑排除.

3应注意用药后实验室指标的变化.

1)不能缺少用药后的实验室指标.缺少者无法正确评价新药的安全性.该病例应属剔除.2)发现实验室指标异常,应记录:发现日期,复查日期及结果,相关性,处理措施历次追访日期及结果,直至恢复或稳定.3)疗程>3个月者,应做中期实验指标检查.4)心电图,B超,胸片,CT等,有临床重要异常者应详细描述,并及时判断相关性.

二疗效评价方面(一)贯彻科研设计的三大原则

1随机原则1)随机号确定后,接序用药,不可打乱.2)分段随机现允许不等长分段或变段长分段.3)中心进度不一时,允许由负责人进行”整段调济”.但在方案中应事先说明.4)大随机设计无分段安排,统计及临床总结时应考虑季节气候的影响.

2重复原则.

1)符合统计学要求,不少于最低例数.2)前者是便于药效对比,后者是便于安全评价.3)IIa临床剂量探索,也应有统计学要求.否则无法对IIb提出可靠信息.4)多病种临床研究,主要病种不少于60对.划分不宜过细.同系统或同有效率者可合并.5)中期不揭盲分析发现例数不足,可由负责人提出增加病例.但在方案中应事先规定.

3对照原则

1)对照药是对比的基础.2)对照药应是”公认有效,类同可比”有困难时,应向专家及SFDA咨询.3)注意对照药的适应症,剂量.应符合说明书.4)新药组与对照组应有良好的可比性.如个别指标可比性不合格,应作合理解释.5)允许新药作可变剂量设计,对照药符合说明书要求时也用可变剂量,否则用固定剂量.6)写明:差异性检验,等效性检验,非劣性检验.

(二)结合临床医学的专业原则

1主要疗效指标1)应是公认的,客观的,有据的,定量的指标.2)必要时,可用有信度效度的量表法代替简单的评分法3)应作与基线有关的变化值,变化率对比分析或作协方差分析.以反映药物引起的变化程度.4)应注意开始起效时间和完全起效时间.5)根据主要指标作痊愈(临控),显效,进步的结论

2次要疗效指标1)次要疗效指标应分别评价.2)次要指标应尽量用定量数据或量表法.如用评分法应注意划分规则,权重及可溯源性.3)各次要指标间常有关连重叠,因此次要指标的总评价意义不大.4)近年重视病人对病情或药效的主观评价,“病人自记卡”有书面记录和可溯源性,为了加强资料的一致性,医师应帮助病人填写开始病情程度,并说明增减规定.5)生活质量的改善

3综合疗效指标1)现认为综合指标由于分级标准不一或不合理,只有参考意义.2)综合指标中主要指标与次要指标或症候指标在权重上应有较大差别.指导原则中综合指标的判断应与时俱进.3)以四级划分(痊愈[临控],显效,进步,无效)为宜.以(痊愈[临控]+显效)/总数计算有效率.三级划分(显效,有效,无效),有效率会假性拔高.评分增加10-50%,只是进步,算不上有效.

三受益和风险的评价1临床总结中应有受益和风险的评价1)除评价安全性及有效性外.FDA及国外厂商很重视受益和风险的评价.2)过去对此考虑较少,甚至认为与医师开关.其实,第二三代新药大都有一定亮点特色.临床试验中应有具体数据给以体现.3)制定临床计划时,临床负责人和统计学家就应考虑这一问题.否则事后往往因资料不全,难以补救.

2受益方面1)有