第二十一章 药物制剂的稳定性研究

第二十一章制剂的稳定性P442一、概述1.概念：稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。包括：化学稳定性：含量变化、色泽变化物理稳定性：结晶成长、乳剂分层生物学稳定性：微生物污染腐败2.研究意义：保证制剂的安全有效合理设计剂型，预测制剂的有效期提高经济效益三、制剂中药物的化学降解途径1、工艺影响：温度、水分等2.水解：酯水解：RCO-OR‘RCOOH+HOR’酰胺类水解：RCO-NH-R‘RCOOH+H2NR‘3.氧化：酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡烯醇类药物：维生素C其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类三、制剂中药物的化学降解途径4、温度影响（

Arrhenius指数定律）k=Ae-E/RTlgk=-E/2.303RT+lgA温度升高10℃，化学反应速度提高2~3倍。定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要除依据。25℃~37℃，适宜微生物生长K：反应速度常数；A：频率因子；E：活化能；R：气体常数；T：绝对温度。。三、制剂中药物的化学降解途径5.1.pH值：对水解和氧化均有较大的影响水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]以1gK对pH作图得一直线，斜率为l。根据动力学方程可以得到反应速度

常数的对数与pH关系的图形，pH-速度曲线最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。pH一速度图。一种是V形图三、制剂中药物的化学降解途径6、光线的影响

光可以提供反应分子所需的活化能，引发化学反应。如氧化、水解、聚合等光是一种辐射能，其能量的大小与波长成反比，光线波长愈短，能量愈大7、其他反应：异构化：光学异构、几何异构聚合脱羧二、稳定化措施

（一）延缓水解1.调节pH值：（测pH：作图法、简单加速试验法、留样观察）简单加速试验法：将不同pH值的样品溶液在高温(如100℃)下加热，取出，放冷后测定各样品中药物含量变化，变化最小的样品的pH值，即为该药物最稳定的pH值。留样观察：测得液体制剂的pHm对溶液澄明度影响曲线的转折点即为最稳定的pH二、稳定化措施

（一）延缓水解2.降低温度。3.溶剂：非水溶剂可能会降低某些药物的水解。

lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε4.制成干燥固体5.表面活性剂、处方基质或赋形剂二、稳定化措施

（二）防止氧化1.温度：

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT2.光线：酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存3.氧（空气）：氧化作用稳定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）二、稳定化措施

（二）防止氧化

b.加入抗氧剂：弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-Ec.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸4.金属离子：铜、铁、钴、镍、锌、铅尽量避免金属器具加入金属螯合剂：EDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸5.湿度和水分：--------液相反应6.包装材料：玻璃：化学惰性、不透气、但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎塑料：质轻、不易碎、但透气、透湿、有吸附性二、稳定化措施

（三）其他方法：1.改进剂型或生产工艺：制成固体制剂制成微囊、包合物采用粉末直接压片或包衣工艺2.制成难溶性的盐第三节稳定性能的化学动力学基础

-dC/dt=kcnc为反应物浓度；t为反应时间；dC／dt为反应瞬时速度，由于反应速度随着反应物浓度的减少而减慢，所以前面以负号表示；K为反应速度常数；n为反应级数反应物浓度等于lmol浓度时的反应速度。K值与反应物的浓度无关，而与温度、溶剂、反应物的性质等有关。不同的化学反应具有不同的反应速度常数；同一反应也因温度不同而有不同的反应速度常数；反应速度常数反映在给定温度、溶剂等条件下化学反应的难易。K值愈大，其反应速度就愈快。反应级数n当n=1时为一级反应，n=2时为二级反应，n=0时为零级反应。此外，尚有伪一级反应与分数级反应。第三节稳定性能的化学动力学基础1.反应级数：

-dC/dt=kcn零级反应：n=0,C=C0-k0tt1/2=0.5C0/k0;t0.9=0.1C0/K0一级反应：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/k；t0.9=0.1054/k2.温度对反应速率的影响：

Arrhenius方程：

k=Ae-E/RT

lgk=-E/2.303RT+lgA一级反应的有效期和半衰期与初浓度无关，与速度常数K值成反比，即K值愈大，t0.9和t1/2愈小，制剂的稳定性愈差。（二）反应级数测定：图解法恒温加