恶病质中医诊疗规范规范

恶病质【定义】癌症恶病质是指癌症病人出现食欲不振、极度消瘦、全身代谢变化等体现的综合征,普通出现在晚期癌症病人。在>80％的晚期肿瘤病人中都存在恶病质，而以胰腺癌与胃癌的发生率最高。其重要症状有厌食、早饱、肌力软弱、消瘦等，体重下降是其最明显也是最重要的成果，往往这些病人并非死于肿瘤本身，而是死于严重的体重下降。除了直接造成病人死亡外，它最重要的危害在于极大的影响了病人的生活质量。恶病质以肌肉及脂肪组织的丢失为特点。肿瘤病人的体重减少不同于单纯性饥饿引发的体重减少，在饥饿状态的早期，肌糖原和肝内增加的葡萄糖以及由肌肉组织来源的糖原性氨基酸被机体运用。在长久饥饿状态下，脂肪被运用做燃料，在非肿瘤性厌食症病人中，3／4的体重丢失是由于脂肪减少，而仅有一小部分来自肌肉组织。而在肿瘤恶病质病人中，脂肪和肌肉组织的减少是相等的．肿瘤病人中常有厌食症，并且体内构造的变化和单纯性饥饿并不相似，肌肉和脂肪的丢失在食物摄人量减少之前就发生了，与单纯性饥饿相比较，摄人过量的卡路里并不能恢复癌性恶病质体内构造。癌症病人体重下降的发生率常与肿瘤类别有关，胰和胃癌最为严重；而体表肿瘤体重下降较轻，如果肿瘤已到只能姑息治疗阶段，几乎全部病人都有明显的体重下降。恶病质诸多症状体现属中医“虚劳”范畴。据载,虚劳多由积渐成,大抵病久体羸叫“虚”,久虚不复叫“损”,损极不复谓“劳”。恶病质乃是由于患者久病不愈,气血阴阳局限性,脏腑功效衰竭,脾失运化,肌肤失于濡养所致。《素问•玉机真藏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形，期六月死⋯⋯”的记载，就与恶病质的症状极其相似。主症为消瘦、食欲下降、神疲乏力。同时由于发病部位不同,癌症种类不同,患者体质不同,还可出现疼痛、梗阻、出血、发热、腹胀、泄泻、便秘等各异的症状。癌症一旦发展到恶病质,手术、放射、化疗都难以施行。中医认为邪毒鸱张,正气亏损,攻之不得,补之不受。恶病质大多发生在肿瘤进展期，但也可见于肿瘤早期。许多研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定关系。恶病质的发生机制很复杂，没有一种单一理论能够满意地解释恶病质状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用，从而引发恶病质。普通认为与肿瘤能量消耗增加、摄入局限性、中间代谢紊乱、谷氨酰胺、细胞因子等有关。一、消耗增加肿瘤细胞过分增生需要大量的原料和能量；肿瘤细胞又以糖酵解为重要供氧形式而造成乳酸增加，肝脏需将乳酸转化成糖方便肿瘤运用，如此恶性循环，造成大量的能量消耗和糖的低效运用；另外，恶病质的癌症病人代谢异常，脂肪、蛋白质分解增加。摄入局限性由于肿瘤性、治疗性厌食的影响，机体对营养摄取局限性。因肿瘤本身的局部作用、味觉变化、食欲减少、下丘脑功效不良、饱感调节机制异常及条件反射而引发厌食；许多化疗药品引发恶心、呕吐、粘膜炎症及胃肠功效不良；放疗可产生类似的急性期副作用，还可造成肠道狭窄；手术后可出现肠梗阻、败血症所致的高代谢症候群，尚有因住院患者经常被限制进食足够的营养物质(医源性营养不良)。二、代谢紊乱肿瘤恶病质常出现葡萄糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢异常。Shaw和wolfe等证明消化道肿瘤患者肝脏糖异生增加的程度与肿瘤负荷成正有关[2]。由于对胰岛素的敏感性下降，瘤体很大的患者即使是予以葡萄糖输注的同时，其内源性的葡萄糖生成也并不受限制；gundholm等发现，胰岛索13细胞受体对葡萄糖负荷的敏感性下降，表明荷瘤机体处在类似于糖尿病的状态[3]。由于胰岛素对组织的合成代谢非常重要，因此这种变化对组织的消耗起着很大的作用。三、谷氨酰胺谷氨酰胺是许多肿瘤赖以生长的重要原料，为肿瘤线粒体极好的氧化底物，肿瘤对循环中谷氨酰胺的摄取率比对应正常器官高5O。由于瘤体必须与宿主竞争氨基酸，而瘤体内血管较少，故它们必须建立高效的机制以摄取营养，特别是在较血浆的营养水平低的环境中(如瘤体内)。研究表明，来源于不同细胞株的实体瘤细胞，无论其组织来源如何，Na依赖的谷氨酰胺转运几乎均靠一种高效、高亲和力载体来完毕，每种类型细胞的谷氨酰胺载体都有一系列动力学参数，但是氮基酸受克制的机制几乎相似，这与外周系统的ASC载体系列对氨基酸的摄取有关[7。四、细胞因子细胞因子是机体对生长中的肿瘤反映的重要调节因子，是生长着的肿瘤诱发宿主机体细胞产生的多肽信号，它介导着肿瘤宿主体内多个营养和代谢紊乱的过程。涉及促恶病质因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素–1(1L–1)、IL–6、r–干扰素(INF–r)等，抗恶病质因子如可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、II一1受体拮抗物(IL–Ira)、IL–4、Il–lO等，肿瘤恶病质的发生与此两类细胞因子综合作用有关[8]。促恶病质因子有刺激基础代谢率、葡萄糖的吸取，动员贮存中的蛋白质和脂肪的运用，减低脂肪细胞脂蛋白脂酶的活性，增加肌肉氨基酸的释放，激发肝脏氨基酸转运活性等作用。【诊疗原则】(1)3月来渐进性消瘦，体重比原始体重(诊疗时)下降≥7.5%；或IBM指标<80%【注BM=实际体重/抱负体重×100%；抱负体重(kg)=身高(cm)一105】(2)伴有食欲不振（食欲差，食量比健康时减少1/3）、乏力者。(3)总蛋白<55g/l；白蛋白<35g/l；前白蛋白<250mg/l。符合(1),(2)两项及(3)中两项原则者诊疗为恶病质。【辨证分型】肿瘤恶病质的病机是久病不愈，气血阴阳局限性，脏腑功效衰竭，脾失运化，肌肤失于濡养所致。（一）气虚痰湿证主症：消瘦，咳嗽痰多，胸闷气短。次证：神疲乏力，懒言少语舌脉：舌质淡胖有齿痕，舌苔白腻，脉濡缓或濡滑。方药：药用香砂六君子汤加减（二）阴虚内热证主症：形体消瘦，咳嗽无痰，咽干舌燥，五心烦热次证：五心烦热，或午后低热，心烦失眠舌脉：舌质红，舌苔花剥，或光绛无苔，脉细数。方药：药用六味地黄丸加减（三）气阴两虚证主症：形削骨瘦，咳声低微，气短懒言，口燥咽干。次证：气短懒言，五心烦热舌脉：舌质或胖大有齿痕，或红，苔或白厚腻，或苔厚而燥，脉细弱。方药：药用生脉饮（四）气滞血瘀证主症：日渐消瘦，胸背疼痛，舌质紫暗。次证：胸胁或肩背疼痛，痛有定处舌脉：舌质有瘀斑或紫暗，舌苔簿白，脉弦或涩。方药：丹栀逍遥散加减【治疗方案】癌性恶病质是晚期肿瘤病人常见的一种综合征，由于现在尚无法完全制止恶病质的进展，因此治疗目的重要是改善病人的生活质量，以及延长病人的生存期。重要涉及药品、营养支持。一、药品治疗增进食欲、抗分解代谢(抗细胞因子)和同化激素类药品为主，以改善患者生活质量和延长生存期。这类药品除了孕激素和皮质醇激素之外，还涉及细胞因子拮抗剂、沙立度胺、己酮可可碱、鱼油、褪黑激素、支链氨基酸、中药等。（一）增进食欲剂1孕激素醋酸甲地孕酮(ＭＡ)和醋酸甲羟孕酮(ＭＰＡ)是人工合成的口服孕激素药品,它们现在被认为是治疗癌症厌食-恶病质综合征的最有效和最安全的药品。ＭＡ能够诱导下丘脑产生神经肽(ＮＰＹ)而刺激食欲,调节下丘脑腹内侧核(ＶＭＨ)——饱食中枢,能够减少下丘脑腹内侧核神经元发放冲动并克制促炎症细胞因子如ＩＬ-1、白细胞介素-6(ＩＬ-6)和肿瘤坏死因子-α(ＴＮＦ-α)的活性高剂量合成孕激素对食欲和体重的作用是明显的,但药品的剂量、持续时间、开始治疗的最佳时间以及对整个生活质量的影响,仍然是不拟定的。Jatoi等研究了421例癌症恶病质患者得出结论：单独补充脂肪酸(ＥＰＡ)或者同时补充鱼油不饱和ＥＰＡ和甲地孕酮,并不比单独使用甲地孕酮对食欲和体重改善作用明显ＭＡ和ＭＰＡ两者都能够诱发血栓形成、子宫出血、外周水肿、高血糖、高血压、肾上腺克制和肾上腺功效减退(如果忽然停药的话)等副作用,因此应用于那些伴有血栓性疾病、心脏病以及其它有风险的疾病的癌症恶病质患者时应特别小心2糖皮质激素糖皮质激素广泛用于与癌症恶病质有关的治疗。作用机制重要是克制前列腺素活性以及白细胞介素1(ＩＬ-1)和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)的产生。大多数研究显示糖皮质激素的有效作用最多持续4周，这些作用涉及增进食欲、改善体力状态和控制疼痛等，但是这些研究显示并不能增加患者体重延长激素治疗时间能够造成患者虚弱、精神错乱、骨质疏松症和克制免疫反映等，因此激素重要用于晚期癌症患者。推荐剂量每日为1ｍｇ/ｋｇ下列的泼尼松。（二）细胞因子拮抗剂在过去的岁月中，肿瘤恶病质被认为是肿瘤进程中不可避免的成果，人们的注意力均集中在最后的病理过程中，采用多个治疗方法，进行原则的营养支持，提供肿瘤病人适宜的营养物质和热能。然而，由于代谢异常未能得到纠正，所作的努力收效甚微。随着肿瘤恶病质机制不停地被揭示，既然肿瘤生长和免疫系统作用造成细胞因子产生，然后细胞因子在不同靶器官的特殊受体上发挥协同作用。细胞因子可能通过本身分泌或旁分泌机制，影响宿主代谢，最后产生恶病质。基于该理论基础．因而就提出r一系列新的防治方法，有目的、选择性地克制细胞因子的合成和作用，或者纠正细胞因子所造成的代谢异常。1.ＴＮＦ-αＴＮＦ-α是由巨噬细胞分泌的蛋白分子，也可由肿瘤细胞产生，是最早证明与肿瘤恶病质有关的因子。ＴＮＦ-α可通过克制脂蛋白脂酶(ＬＰＬ)而参加癌症恶病质的诱导,ＬＰＬ可促使脂肪细胞从血浆脂蛋白中摄取脂肪酸,并转变为脂肪。实验动物注射TNF-α可诱导厌食、体重减轻和恶病质的发生,随着恶病质的肿瘤生长,ＴＮＦ-α也随之升高;用ＴＮＦ-α克制剂注入瘤体，肿瘤生长不受限制,但恶病质症状得到改善。用ＴＮＦ-α抗体可克制实验动物恶病质的发生,明显提高ＬＰＬ的活性,这种作用随肿瘤生长而消失。3.ＩＬ-6巨噬细胞和成纤维细胞产生,亦可由肿瘤细胞本身分泌。它是一种多功效细胞因子,在多个肿瘤中重要调节细胞生长和凋亡。ＩＬ-6可减少LPL的活性,刺激巨噬细胞产生ＩＬ-1，后者可使ＩＬ-6的浓度增加。ＩＬ-6免疫单抗可克制恶病质的发展。血清ＩＬ-6水平在肺癌患者中升高,与患者急性阶段反映、营养失调和短期生存时间有关。4.沙立度胺是ＴＮＦα的克制剂，在获得性免疫缺点综合征(AIDS)有关的恶病质病人中,予以沙立度胺300ｍｇ/ｄ，能够改善普通状况、增加体重。Hsu等认为用低剂量的沙立度胺是安全的，并且能在少数实体瘤中，如晚期肝癌患者中诱导明确的克制肿瘤反映。另外，在晚期肿瘤病人中，它能够改善失眠，克制恶心，增加食欲。实验表明，它含有克制血管生成和免疫调节的特点从而含有抗肿瘤作用。美国FDA在1995年同意了沙立度胺用来治疗AIDS有关的厌食症,并随即准予其用于癌性厌食-恶病质。但也存在相反的报道，Teo等报道高剂量沙立度胺在比格犬的研究中并没有引发体重、食物消耗、神经系统、内分泌系统功效等变化。（三）同化激素类药品这些药品涉及生长激素、胰岛素样生长因子(ＩＧＦ-1)、睾酮、二氢睾酮和睾酮类似物，它们都能够增进蛋白质合成或者克制蛋白质分解。生长激素对糖代谢含有胰岛素样和抗胰岛素样两种作用,普通状况下,体现为抗胰岛素样作用，使血糖升高。生长激素含有提高营养物质的转换率，增进蛋白质的合成，纠正负氮平衡的作用，临床上体现为体重增加、上臂肌肉周径增加和肌力下降减少等。近年来研究表明ＩＧＦ-1在基础状态和应激条件下调节肌肉蛋白合成与分解起到重要作用。（四）其它药品1.ＥＰＡＥＰＡ是一种重要的ω-3多不饱和脂肪酸，在鱼油中含量丰富。它能够通过克制ＮＦ-κＢ而克制ＩＬ-6基因启动子，从而减少ＩＬ-6的产生。在胰腺癌病人中，发现其能够克制ＩＬ-6的产生及减少肝细胞产生急性相蛋白,并且能够稳定体重。动物实验还发现其有抗肿瘤的作用。现在，即使仍缺少有关的大型临床对照实验,但ＥＰＡ作为抗恶病质药品的应用前景被广泛看好。二、辨证施治（一）汤剂1.气虚痰湿证治则：益气健脾化湿方药：药用香砂六君子汤加减党参12克白术12克茯苓12克炒米仁15克炒淮山12克鸡金6克红枣15克陈皮6克，半夏12克。神曲9克鸡金6克2.阴虚内热证治则：养阴清热方药：药用六味地黄丸加减山药12克泽泻15克茯苓15克丹皮15克熟地黄12克萸肉15克神曲9克鸡金6克3.气阴两虚证治则：养阴益气方药：药用参麦饮加减党参15克麦冬15克五味子15克南沙参12克北沙参12克陈皮9克神曲9克鸡金6克4.气滞血瘀证治则：疏肝理气药用：丹栀逍遥散加减丹皮9克栀子12克当归9克芍药12克柴胡9克茯苓12克白术15克甘草9克生姜6克薄荷6克谷芽12克麦芽12克（二）中成药静脉制剂中成药1.

康莱特注射液200ml每日1次静滴连用21天2.

爱迪注射液80-100ml每日1次静滴连用21天3.

参麦注射液等30-60ml每日1次静滴连用14天二、营养治疗PN在肿瘤病人中应用广泛，但效果不抱负，并发症较多。并且PN与否能够增进肿瘤生长还存在争议。但在某些特定状况下使用PN是有效的。当病人营养状况极差而无法耐受抗肿瘤治疗时，予以一定的PN是适宜的。如在严重营养不良的胃肠道肿瘤病人术前予以PN，能够减少并发症及病死率。而术后能够维持或改善营养状况，增进伤口愈合，减少感染率。对于某些无法根治的癌性肠梗阻病人，PN往往是维持生命的唯一办法。据报道，其平均生存期从l7天到3.7个月不等.现在，含有特殊底物如精氨酸、谷氨酰胺、∞－3脂肪酸和支链氨基酸的免疫营养制剂已投入临床，但其对于癌性恶病质的疗效，仍有待于大型临床实验证明。尽管有针对癌性恶病质的多个治疗办法，其总体的治疗效果不佳，均不能逆转其进展。但随着对癌性恶病质发病机制的进一步理解，在肿瘤持续存在的基础上，阻断癌性恶病质的发展是有可能实现的。【治疗方略选择】癌性恶病质是晚期肿瘤病人常见的一种综合征，由于现在尚无法完全制止恶病质的进展。针对癌性恶病质的治疗是多方面的，涉及药品手术、营养支持、物理、社会心理等。但最为惯用的还是药品和营养支持治疗。因无法治愈，因此治疗目的重要是改善病人的生活质量，以及延长病人的生存期。一.药品治疗现在针对肿瘤恶病质较为成熟的药品治疗重要是食欲刺激剂和某些控制症状药品，而许多代谢调节剂正在研究中或初步应用于临床。药品重要涉及食欲刺激剂和代谢调节剂。食欲刺激剂增加病人的食欲以增加进食量是维持其营养状况的有效办法，同时也能明显提高其生活质量。现在，广泛使用并且疗效确切的食欲刺激剂重要是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮。癌性恶病质病人代谢变化是最为重要的病因之一，因此逆转这些代谢变化的药品成为研究的热点。这些药品重要的作用机制涉及下调转录因子、阻断细胞因子、增进合成代谢等。二.营养支持治疗现在认为，肿瘤病人营养支持的目的，在于维持病人的营养和功效状况，耐受多个抗肿瘤治疗的打击，防止或延缓癌性恶病质的发生；而对于胃肠道功效严重受损的病人，它将是维持生命的唯一办法。如果肠道功效存在，则肠内营养支持的效果最佳，特别对于那些无法吞咽的头、颈或食管癌病人，它能够维护肠黏膜屏障和免疫功效。中药应用要点恶液质是癌症晚期大多数病人体现出的机体功效衰退、营养代谢紊乱的一系列症候群，病情复杂，治疗时应掌握辨证与辨病相结合、扶正与祛邪相结合、局部与整体相结合三要点，从复杂的病情中找准不平衡点，在重视调理后天脾胃的基础上，调节阴阳、寒热、虚实。中药治疗象一把钥匙，透过失综复杂的黑糖，拨动晚期癌症病人之枢纽，平衡协调内环境，提高机体的免疫功效，从而控制或杀灭癌细胞。一.局部与整体相结合由于恶病质病人正气虚弱,食欲减退,消瘦乏力,气血、阴阳、脏腑等多方面不平衡,因此即使采用调治,也必须非常谨慎。用温则伤阴,用凉则亡阳,补则碍胃,泻则伤正。对于恶病质的病人,必须从整体调节,发明一种良好的内环境,增强免疫功效,达成延长生命、提高生活质量的目的。二.辨证与辨病相结合中医的辨证与西医的辨病相结合,能够取长补短。西医辨病,能够理解肿瘤生长的部位,细胞良恶程度,癌症的发展及预后,找出产生恶病质的因素,为中医辨证提供一定的根据。中医认为肿块是痰、血瘀、热毒相结合而成,但到恶病质时,由于体质不能耐受,攻痰、化瘀、清热解毒有时难下列手。根据辨证施治的原则,不应急图攻癌,而应调和气血,扶正固本,特别是健运中州,建立一种良好的内环境。三.扶正与祛邪相结合“邪之所凑,其气必虚。”患癌后,邪气亢盛,正气虚损。虚损的成果是免疫功效下降,加速癌症扩散,形成恶性循环。恶病质的病人为正不胜邪,故扶正固本,保护机体免疫功效至关重要。在这一点上,无论中医还是西医,都已形成共识。【疗效评价】[4]临床症状表1症状