药物化学重点药物

药品化学重点药品第二章中枢神经系统药品第一节镇静催眠药（全部）1.地西泮(Diazepam,安定,苯甲二氮卓)★★★【构造】【化学名】1-甲基-5-苯基-7—氯—1,3-二氢-2H-1，4—苯并二氮杂卓-2—酮【理化性质】(1)性状。(2)构造特性是有一种苯环和一种七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓母核。（3)二氮卓环上含有内酰胺和亚胺构造→+酸或碱液+热→水解→2-甲氨基—5—氯-二苯甲酮+甘氨酸.【合成路线】【体内代谢】本品重要在肝脏代谢，代谢途径为N—1去甲基、C—3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药品）。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外.【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用.临床上重要用于治疗神经官能症。第三节抗精神病药1.盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride)★★★（全部）【构造】【化学名】N，N-二甲基-2—氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐【理化性质】(1)性状.（2）有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反映.(3)构造中有吩噻嗪母环→易被氧化→+空气或日光→渐变为红色→+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂→可制止变色。（4）部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反映。(5）本品+硝酸→形成自由基或醌式构造→显红色，可作为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反映；本品+三氯化铁试液→显稳定的红色。参见P27（6)杂质重要是合成中带进的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。【合成路线】【体内代谢】重要在肝脏经微粒体药品代谢酶氧化代谢,体内代谢复杂。尿中存在20多个代谢物，代谢过程重要有N-氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。【临床应用】本品含有多方面的药理作用，临床上用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。重要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等.对产生光化毒反映的病人，在服药期间要避免阳光的过分照射.第五节镇痛药1.盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）★★★(体内代谢）【构造】【化学名】4，4—二苯基-6-(二甲氨基）-3—庚酮盐酸盐【理化性质】(1)性状.(2)在20℃时pKa为8.25。1%水溶液pH为4.5～6.5。(3）分子中含有一种手性碳原子,含有旋光性。其左旋体[α］25D-145°，镇痛活性不不大于右旋体。临床上用其外消旋体。(4）游离碱的有机溶液在30℃贮存时,形成N—氧化物。（5)由于羰基的位阻较大→化学反映活性明显减低，不能形成缩氨脲或腙,也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原.（6)其水溶液+生物碱试剂→生成沉淀：+苦酮酸→沉淀；+甲基橙试液→黄色盐↓(1：1)→+过量NaOH液→游离碱↓mp.76℃。(7）水溶液+光→部分分解→棕色溶液，pH变化，旋光率减少。(8）美沙酮为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性,因而形成与吗啡的哌啶环有相似构象。【合成路线】【体内代谢】美沙酮在体内的重要代谢途径有N-氧化、N—去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反映等。【临床应用】本品为阿片受体激动剂,镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛,并有明显镇咳作用.但毒性较大,有效剂量与中毒剂量靠近，安全性小，成瘾性也小，临床上重要用于海洛因成瘾的戒除治疗。第三章外周神经系统药品典型的乙酰胆碱酯酶克制剂（抗胆碱酯酶药、间接拟胆碱药)1.溴新斯的明(NeostigmineBromide)★★★（理化、酸碱性）【构造】【化学名】溴化—N,N,N-三甲基-3—[(二甲氨基）甲酰氧基]苯铵【理化性质】(1)性状。（2）本品+NaOH溶液+热→酯键水解→间二甲氨基酚钠盐+二甲氨基甲酸→前者+重氮苯磺酸试液→偶合反映→偶氮化合物(红色）.【合成路线】【体内代谢】口服后有一部分在肠内被破坏，故口服剂量远不不大于注射剂量。口服后尿内未检出原型药，但检出两个代谢物，其中一种为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵.【临床应用】为典型的可逆性胆碱酯酶克制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留,并可作为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引发的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。第三节拟肾上腺素药1.肾上腺素(Adrenaline）★★★（手性碳、消旋化、体内代谢、不能口服、酚羟基氧化）【构造】【化学名】（R）-4-［2—(甲氨基)—1—羟基乙基］-1,2-苯二酚【理化性质】（1）性状.(2）饱和水溶液显弱碱性反映；在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶；在中性或碱性水溶液中不稳定。(3)含有邻苯二酚构造→+空气中的氧或其它弱氧化剂→变质→肾上腺素红（红色）→多聚体(棕色）。日光、热及微量金属离子均可催化氧化变质。甚至其水溶液暴露于空气及日光也会氧化变质。贮存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂、避光并避免与空气接触。（4)β-碳的绝对构型对活性有明显影响。天然肾上腺素为R构型，合成品也以R构型为活性体.R构型为左旋体，比右构型强12倍。左旋肾上腺素水溶液加热或室温放置→一部分左旋体转变为右旋体→效价减少,部分消旋化。在pH<4时，消旋化速度加紧，故水溶液应控制pH。【体内代谢】【合成路线】【临床应用】本品同时含有较强的α受体和β受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用可减少其毒副作用，减少手术部位出血。第四节组胺H1受体拮抗剂1。马来酸氯苯那敏(ChlorphenamineMaleate）★★★（全部)【构造】【化学名】N，N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2—吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏)【理化性质】(1)性状.（2）有升华性，含有特殊晶型，可与其它H1受体拮抗剂相区别。其1％水溶液的pH4。05。0。（3)本品+枸橼酸试液→水浴上加热→红紫色（脂肪族、脂环族和芳香族叔胺都有此反映）。（4)马来酸含有不饱和双键→+稀硫酸+高锰酸钾→红素消失→二羟基丁二酸。（5)构造中含有一种手性中心，存在一对光学异构体。其右旋体（S构型）的活性比左旋体(R构型）高。普通使用消旋体。【合成路线】【体内代谢】服用后吸取快速而完全，排泄缓慢,作用持久。代谢物有N-去一甲基、N-去二甲基、N—氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。马来酸被羟化为酒石酸。【临床应用】为丙胺类组胺H1受体拮抗剂，抗组胺作用强，用量少、副作用小，也能合用于小儿的过敏反映.第五节局部麻醉药1。盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride）★★★（全部）【构造】【化学名】4—氨基苯甲酸2-(二乙氨基）乙酯盐酸盐【理化性质】（1)性状。(2）在空气中稳定，但对光敏感，宜避光保存。（3)0。1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反映.其水溶液+氢氧化钠或碳酸钠溶液→普鲁卡因（油状)→放置→结晶。若不经放置继续加热→水解→二乙氨基乙醇+酸化后所得产物苯甲酸。(4）含有芳伯胺构造→+稀盐酸+亚硝酸钠→重氮盐→+碱性β-萘酚→偶合→偶氮颜料（猩红色)。(5)芳伯氨基→易被氧化→变色.PH和温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化分解变色.(6）含有酯键→干燥结晶尚稳定,酸、碱和体内酯酶均可促其水解.PH和温度影响水解反映速度。PH33。5时最稳定。【体内代谢】代谢过程重要水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇.前者80%随尿排出或与葡萄糖醛酸等形成结合物排泄,后者30%随尿排出，其它可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。【合成路线】【临床应用】为临床上广泛使用的局麻药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。第四章循环系统药品第一节β—受体阻滞剂一、非选择性β—受体阻滞剂1.盐酸普萘洛尔(PropranololHydrochloride)★★★（合成）【构造】【化学名】1—异丙氨基-3—（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐【理化性质】（1)性状.(2）对热稳定;遇光易变质；1％水溶液呈弱酸性。(3）构造中含有氨基丙醇侧链→属于芳氧丙醇胺类化合物，含有碱性→可与盐酸成盐。（4）含有手性中心C2,C2为S构型，左旋体，活性比对应的R构型右旋体强，药用其外消旋体。(5）普萘洛尔对热稳定，对光、酸不稳定→在酸性溶液中侧链氧化分解，在碱性条件下稳定。（6）其水溶液+硅钨酸试液→淡红色沉淀.(7)产品中的杂质重要是生产过程中带入的未反映的原料α—萘酚→+对重氮基苯磺酸→橙红色→检测其含量。【合成路线】【体内代谢】重要在肝脏代谢，生成α—萘酚,再成葡萄糖醛酸甙排出，也能经侧链氧化生成2—羟基—3—(1—萘氧基）-丙酸而排泄。【临床应用】是一种非选择性β-受体阻滞剂。用于治疗心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速，也用于房性及室性早搏和高血压的治疗.但本品对心脏β1—受体没有选择性，对血管平滑肌和支气管平滑肌的β2受体也有阻滞作用，可引发支气管痉挛及哮喘的加重.第二节钙通道阻滞剂(二）非选择性钙通道阻滞剂:4。氟桂利嗪类；5。普尼拉明类等。1.硝苯地平(Nifedipine)★★★歧化反映、【构造】【化学名】2，6—二甲基-4—(2-硝基苯基）—1,4-二氢—3,5—吡啶二甲酸二甲酯【理化性质】（1）性状。(2）在光照和氧化剂存在条件下均不稳定。+氧化剂→氧化为硝基苯吡啶衍生物；+光催化氧化→分子内部发生光化学歧化作用→二氢吡啶芳构化，同时硝基转变为亚硝基.【合成路线】【体内代谢】口服经胃肠道吸取完全，1—2小时内达成血药浓度最大值，作用持续12小时.其体内代谢物均无活性，80％由肾排泄.【临床应用】本品能克制心肌对钙离子的摄取，减少心肌兴奋-收缩偶联中ATP酶的活性，减少心肌耗氧量，能明显扩张冠状动脉。同时能扩张外周动脉，减少血压。用于防止和治疗冠心病、心绞痛、特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛，对呼吸功效无不良影响，还用于治疗多个类型高血压。第三节钠、钾通道阻滞剂1。盐酸胺碘酮(AmiodaroneHydrochloride)★★★（合成、体内代谢）【构造】【化学名】(2-丁基-3—苯并呋喃基）［4—[2—(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基］甲酮盐酸盐（乙胺碘呋酮，胺碘达隆）【理化性质】（1）性状。(2)固态很稳定→避光密闭贮存则三年也不会分解。在有机溶剂中的稳定性比在水溶液中好。（3)构造中的羰基+乙醇+2，4—二硝基苯肼的高氯酸溶液→胺碘酮2,4-二硝基苯腙(黄色↓)。（4)+硫酸+热→分解→游离的碘蒸气（紫色)。【合成路线】【体内代谢】口服吸取慢起效慢，生物运用度不高体内分布广泛，可在多个器官组织蓄积，重要代谢物为脱乙基胺碘酮，后者也含有相似的电生理活性。【临床应用】本品为延长动作电位时程药品的典型代表，可延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时程和有效不应期。尚有抗颤动作用以及冠状动脉扩张作用。还可选择性阻滞钾通道。为广谱抗心律失常药.第四节血管紧张素转化酶克制剂及血管紧张素II受体拮抗剂一、血管紧张素转化酶克制剂(ACEI)1。卡托普利(Captopril)★★★（全部)【构造】【化学名】1—［(2S)-2-甲基-3—巯基—1-氧代丙基]—L-脯氨酸【理化性质】(1）性状。（2）存在两种晶形→一种熔点较低的不稳定型和另一种熔点较高的稳定型。(3）构造中有两个均为S，S构型的手性中心，而其化学名则用D、L办法来表达其构型.在生产过程中可出现R,S异构体,两种异构体的比旋度不同.(4)含有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显弱酸性,pKa29.8。其巯基的酸性不是通过典型办法，而是通过在不同pH值时巯基紫外吸取向高波长移动值来拟定的。(5）结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，但本品见光或在水溶液中可发生自动氧化，通过巯基双分子键合生成二硫化合物，加入螯合剂或抗氧剂可延缓氧化。本品氧化反映受pH值、金属离子、其本身浓度的影响，在pH〈3。5、浓度较高时，其水溶液稳定,过渡金属离子则催化氧化。该氧化反映为自由基反映。（6)在强烈条件下→构造中的酰胺键可水解。【合成路线】【体内代谢】本品口服有60%-75％从肠道吸取,与血浆蛋白的结合率为30%。重要由尿排泄，其中40—50％为原药，剩余的为二硫化物及其它代谢物，正常人去除半衰期为2—3小时。【临床应用】本品是血管紧张素转化酶克制剂的代表药品，是第一种可口服的ACEII转化酶克制剂，含有舒张外周血管,减少醛固酮分泌，影响钠离子的重吸取，减少血容量的作用.用于高血压和充血性心力衰竭，常与小剂量利尿药合用，可提高降压效果。使用后无反射性心律加紧，不减少脑、肾的血流量，无中枢性副作用,无耐受性,停药后也无反跳现象。有皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失及蛋白尿的副作用。第五章消化系统药品一、H2受体拮抗剂1.西咪替丁(Cimetidine)★★★【构造】(合成、理化）化学名:N'—甲基-N"—[2—[[（5-甲基-1H-咪唑—4-基)甲基]硫代］-乙基]—N—氰基胍【理化性质】(1）性状.(2）其饱和水溶液呈弱碱性反映,在稀矿酸中溶解.(3)具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。（4）对湿、热稳定。+过量稀盐酸→氰基缓慢水解→氨甲酰胍→+热→进一步水解成胍。（5)与铜离子结合→蓝灰色沉淀（区别于普通胍类化合物).（6）经灼热→硫化氢↑（使醋酸铅试纸显黑色，这是含硫化合物的鉴别反映).(7）分子极性较大，脂水分派系数小。在酸性条件下重要以质子化形式存在.【合成路线】【体内代谢】本品口服吸取良好，生物运用度为静脉注射量的70％。所服药品大部分以原形随尿排除。重要代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基的产物。【临床应用】用于治疗活动性十二指肠溃疡，防止溃疡复发。对胃溃疡、返流性食管炎、防止与治疗应激性溃疡等都有效。但是发现中断用药后复发率较高,需维持治疗。本品与雌激素受体含有亲和作用，长久使用可发现男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用.二、质子泵克制剂1。奥美拉唑(Omeprazole）★★★（酸性）【构造】【化学名】（R，S）-5—甲氧基-2-（4—甲氧基—3,5-二甲基-吡啶-2—基—甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑（洛塞克，奥克)【理化性质】(1)性状.(2)因亚砜上的硫有手性而具光学活性，药用其外消旋体.（3）是两性化合物,可制成钠盐供药用。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定→应低温避光保存，其制剂为有肠溶衣的胶囊。【合成路线】【体内代谢】体外无活性，进入胃壁细胞后,在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。其中次磺酰胺是其活性代谢物，与H+/K+—ATP酶上的巯基作用,形成二巯键的共价结合，使H+/K+—ATP酶失活，产生克制作用。事实上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药，由于磺酰胺极性太大，不被吸取，不能直接作为药品使用。【临床应用】为H+/K+—ATP酶克制剂，能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率高。对用西咪替丁或雷尼替丁无效的卓—艾氏综合征也有效.比传统的H2受体拮抗剂治愈率高，速度快，不良反映少.由于是不可逆质子泵克制剂,长久克制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制,造成高胃泌素血症,若长久处在这种状态，有可能在胃体中引发内分泌细胞的增生，形成类癌，故不易长久持续使用。第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药一、水杨酸类1。阿司匹林（Aspirin）★★★(易氧化？、水解产物）【构造】【化学名】2—乙酰氧基苯甲酸(2—(Acetoxy）benzoicacid）（乙酰水杨酸)【理化性质】(1)性状。(2）+湿气→缓慢水解。可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，但同时分解。(3）呈弱酸性，pKa3.49。(4)水解生成的水杨酸易氧化→+空气→逐步变为黄色，红棕甚至深棕色。其水溶液变化更快。因素是其分子中酚羟基被氧化成醌型有色物质。碱、光线、高温及微量铜、铁等离子可增进反映进行。(5）其水溶液+热→放冷→+三氯化铁溶液→紫堇色。（6)其碳酸钠溶液+热→放冷→稀硫酸→白色沉淀+醋酸臭气。【合成路线】【体内代谢】体内产生水杨酸代谢物。其代谢主产物为与葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此种形式排出体外.【杂质来源】(1)杂质来源于未反映的水杨酸，或因产品储存不当水解产生的水杨酸.用与铁盐反映产生紫堇色可检查产品中存在的游离水杨酸。（2）合成中可能含有会引发过敏反映的乙酰水杨酸酐副产物生成，应控制其限量不超出0。003％(W/W），则无影响.(3）原料水杨酸中可能带入其脱羧产物苯酚及水杨酸苯酯,在反映过程中可能生成不溶于碳酸钠的乙酸苯酯、水杨酰苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典规定应检查碳酸钠中不溶物。【临床应用】为有效的水杨酸类解热镇痛药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。近年来发现本品为不可逆的花生四烯酸环氧酶克制剂，还能克制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，含有较强的抗血小板聚集作用，因此，本品现已用于防止和治疗心血管系统疾病。近来还发现本品和其它非甾体抗炎药有防止结肠癌的作用。并且还在不停拓展其新的应用范畴.由于构造中存在游离羧基，因此有刺激胃粘膜,甚至可引发胃及十二指肠出血的副作用。第二节非甾体抗炎药四、芳基烷酸类1.布洛芬(Ibuprofen）★★★（合成）【构造】【化学名】2—(4-异丁基苯基)丙酸(异丁苯丙酸）【理化性质】（1)性状.（2）显酸性→易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。【合成路线】【体内代谢】代谢快速，其代谢重要发生在异丁基的ω1和ω2氧化,首先氧化为醇，再氧化为酸。其全部代谢物均无活性.无论服用本品的哪一种异构体，其重要代谢产物为S（+)-构型。其R(—）—异构体在体内可转化为S（+)-异构体.这两种异构体在体内的活性是等价的。在其它芳基丙酸药品中也能观察到这种代谢现象。【临床应用】为临床惯用的镇痛消炎药，其消炎作用强，毒性低.合用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.可缓和急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引发的疼痛,还可治疗软组织疼痛、牙痛、通经等。第七章抗肿瘤药第一节生物烷化剂3。环磷酰胺（Cyclophosphamide）★★★(前药、合成、体内代谢）【构造】【化学名】P—［N，N—双(β—氯乙基）］—1—氧-3—氮—2—磷杂环己烷-P-氧化物一水合物(癌得星）【合成路线】【理化性质】（1)性状。(2）含有一种结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化.（3）其水溶液不稳定→遇热更易分解，应在溶解后短期内使用。(4)其水溶液（2％)在pH4。0～6。0时，磷酸胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用。【体内代谢】【临床应用】抗瘤谱广，重要治疗恶性淋巴瘤,急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效.毒性比其它氮芥小,观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关.第二节抗代谢药品一、尿嘧啶衍生物1．氟尿嘧啶（Fluorouracil，5—FU)★★★（合成）【构造】【化学名】5—氟—2，4(1H，3H）-嘧啶二酮【合成路线】【理化性质】(1）性状。（2)可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。(3)在空气及水溶液中非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。【体内代谢】氟尿嘧啶与尿嘧啶体积相等,且C-F键特别稳定,在代谢过程中不易分解，分子水平替代正常代谢物，是胸腺嘧啶合成酶（TS）克制剂。【临床应用】广谱抗肿瘤，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎疗效明显,对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效，是治疗实体肿瘤的首选药品。可引发严重的消化道反映和骨髓克制等副作用。第八章抗生素第一节β-内酰胺抗生素1.阿莫西林（Amoxicillin）★★★（聚合)【构造】【化学名】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-［(R)—（—）—2-氨基—2—（4—羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代—4—硫杂—1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2—甲酸三水合物(羟氨苄青霉素)【理化性质】(1)性状。（2）其侧链为对羟基苯甘氨酸，有一种手性碳，临床用其R-构型的右旋体。（3）构造中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羟基、碱性的氨基,其0。5%水溶液的pH3。55.5.水溶液在pH6时较稳定。（4)侧链中游离的氨基含有亲核性，能够直接攻打β—内酰胺环的羰基→引发聚合反映。聚合速度受到β-内酰胺环的稳定性、游离氨基的碱性和空间位阻等因素的影响。阿莫西林的聚合速度最快,由于侧链中酚羟基的催化作用。【合成办法】(1)将6-APA与对应的侧链酸进行缩合（三种缩合办法：酰氯法、酸酐法、DCC法)，即可得到多个半合成青霉素。（3)再进一步制成钠盐或钾盐。对稳定性不好的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如醋酸钠等)反映制盐。（4)阿莫西林合成所用侧链对羟基苯甘氨酸,在工业生产中可用化学合成或生物转化的办法达成，经拆分后使用其D—构型的左旋异构体。【体内代谢】【临床应用】广谱青霉素，抗菌谱与氨苄西林相似,对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相似或稍低,对革兰氏阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性.重要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。二、头孢菌素及半合成头孢菌素类2。头孢噻肟钠（CefotaximeSodium)★★★（顺反）【化学名】（6R,7R）—3—［（乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基—4—噻唑基）—（甲氧亚氨基）乙酰氨基］-8-氧代—5-硫杂—1-氮杂双环[4。2。0]辛—2—烯-2—甲酸钠盐【理化性质】(1)性状.(2)其构造中的甲氧肟基普通是顺式构型，活性高于反式体。在光照下,顺式异构体向反式异构体转化。需避光保存，临用前溶解使用。（3)C-3位上的乙酰氧基在血清中易水解。【体内代谢】肌注后，由尿液排出,其代谢产物为去乙酰头孢噻肟（I），后又转化为去乙酰头孢噻肟内酯(II)。少量（II)的β-内酰胺环破裂，生成内酯异构体。【合成办法】【临床应用】属于第三带头孢菌素，对革兰氏阴性菌(涉及大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等)的抗菌活性高于第一、二代，特别对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效克制作用。用于治疗敏感细菌引发的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染，及免疫功效低下、抗体细胞减少等防御功效低下的感染性疾病的治疗。第六节氯霉素类抗生素1。氯霉素（Chloramphenicol）★★★(特点、理化、两个手性碳、作用机制水解反映后）【构造】化学名:D-苏式-（—)—N—[α-（羟基甲基)—β—羟基-对硝基苯乙基]—2，2-二氯乙酰胺【理化性质】（1)性状.(2）分子中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体,其中仅1R,2R（—）或D（-)苏阿糖型有抗菌活性。合霉素为氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的二分之一。合成品有四种异构体，活性均低于天然氯霉素.（3）性质稳定，耐热。在中性、弱酸性（pH4.5—7。5)较稳定，但在强碱性(pH9以上)或强酸性(pH2下列)溶液中→引发水解→对硝基苯基—2-氨基—1，3—丙二醇→+过碘酸→氧化→对硝基苯甲醛→+2,4—硝基苯肼→缩合→苯腙。（4)分子中硝基+氯化钙+锌粉→还原→羟胺衍生物→+醋酸钠+苯甲酰氯→苯甲酰化反映→+弱酸性溶液+高铁离子→紫红色的络合物。【合成路线】【体内代谢】氯霉素的代谢产物有葡萄糖醛酸结合物;硝基还原成对应的氨基化合物以及进行脱酰基而成的二氨基化合物;脱卤素形成的羟乙酰胺和进一步脱酰基而成的氨基、硝基物等.【临床应用】对革兰氏阴性及阳性菌都有克制作用，但对前者的效力强。重要治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其它如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效.长久和多次使用可损害骨髓的造血功效，引发再生障碍性贫血。第九章化学治疗药第一节喹诺酮类抗菌药5。盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin）★★★(构效）【构造】【化学名】1-环丙基-6-氟-1,4—二氢-4-氧代-7-（1—哌嗪基)—3—喹啉羧酸盐酸盐一水合物【理化性质】(1）性状。（2)游离碱可溶于冰乙酸或稀酸中。【合成路线】【体内代谢】口服后吸取快速，血药浓度低.吸取后体内分布广.其代谢物有3位羧基与葡萄糖酸的结合物.哌嗪环被代谢后裔谢物活性减少,并且代谢物的构造差别较大，如其哌嗪顶端N-旁碳原子上的羟化反映，再进一步氧化成酮；尚有哌嗪开环产物等。【临床应用】抗菌谱与诺氟沙星相似,但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度明显优于其它同类药品及头孢菌素和氨基糖甙类抗生素。对以上病菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位感染有效。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效。第二节抗结核药品1.异烟肼（Isoniazid)(雷米封）★★★（理化、体内代谢、乙酰化酶)【构造】【化学名】4—吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）【理化性质】（1)性状。(2）遇光渐变质。临床上使用片剂和针剂.(3）异烟肼可与铜离子或其它重金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色,在pH7.5时,生成两分子螯合物.微量金属离子的存在可使本品溶液变色，故配制时,应避免与金属器皿接触。（4）+光、重金属、温度、pH等因素→变质→分解出肼→游离肼使毒性增大，因此变质后不可药用。（5)+碱性溶液+氧气或金属离子→分解→异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等.(6）分子中含有肼的构造,含有还原性。+弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾+酸性条件→氧化→异烟酸+氮气。可用于含量测定。(7)含有肼基，含有还原性.+氨制硝酸银试液→氧化→异烟酸铵+氮气+黑色的金属银(在管壁有银镜生成)。【合成路线】【体内代谢】口服后吸取快速，由于食物和多个耐酸药品可干扰或延误其吸取，故应空腹使用。其重要代谢物为N-乙酰异烟肼；另一种代谢物为异烟酸和肼，异烟肼与甘氨酸结合被排泄。异烟酸也可能是乙酰异烟肼的水解产物。在这种状况下，其水解的另一种产物应为乙酰肼，乙酰肼被N-乙酰化转移酶酰化成二乙酰肼，这种双乙酰肼的形成更故意义。在使用异烟肼治疗中，乙酰肼存在肝毒性,其被认为是微粒体P—450的底物,它可造成引发肝坏死的乙酰肝蛋白的形成。【临床应用】为抗结核药，疗效好，用量小，易于口服。可与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用,减少耐药性的产生。第三节磺胺类药品及抗菌增效剂1.甲氧苄啶（Trimethoprim)★★★（抗菌、增效剂）【构造】【化学名】5—［(3,4,5—三甲氧基苯基)甲基]—2,4-嘧啶二胺(甲氧苄氨嘧啶）【理化性质】参见P297.【合成路线】【体内代谢】口服后几乎可完全快速吸取，广布于全身组织和体液,其在肾、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度多高于血药浓度。10％-20%在肝中代谢，大部分原药由尿排泄。【临床应用】对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌含有广泛的克制作用。其抗菌谱和磺胺类相似，制菌机理和磺胺类相辅相成，称为磺胺增效剂,还可增强如四环素、庆大霉素的抗菌作用。本品常与磺胺甲恶唑或磺胺嘧啶合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林、也可与长效磺胺类药品合用,用于耐药恶性症的防治。但细菌易对其产生耐药性,不适宜单独使用。第四节抗真菌药品5.氟康唑(Fluconazole)★★★（全部）【构造】α-（2,4-二氟苯基）-α—(1H-1,2，4-三唑—1-基甲基)—1H-1，2,4—三唑—1-基乙醇【合成路线】【体内代谢】口服吸取可达90%，胃酸性不影响吸取,在尿中大量以原型排泄.在全部体液、组织中,尿液及皮肤中的药品浓度为血浆浓度的10倍.在唾液、痰、指甲中与血浆浓度相近,脑脊液中浓度低于血浆.【临床应用】为含有三氮唑构造的抗真菌药，用于深部真菌感染的治疗。其构造中引入氟原子，对代谢更稳定，药品动力学的性能优良，口服吸取好，蛋白结合率低,生物运用度高，可渗入脑脊液，对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等都有抗菌作用,对念珠菌和表皮真菌的作用为酮康唑的5—10倍，为当今评价最佳的治疗深部真菌感染的药品。第五节抗病毒药品6。利巴韦林（Ribavirin)★★★(抗病毒）【构造】【化学名】1-β—D—呋喃核糖基-1H—1，2，4—三氮唑—3-羧酰胺（三氮唑核苷，病毒唑)【理化性质】（1)性状.（2)精制品有两种晶型，生物活性相似。【合成路线】参见P310【体内代谢】重要产物为利巴韦林-5’-单磷酸、利巴韦林—5’-二磷酸、利巴韦林-5’-三磷酸和1，2,4—三氮唑—3—羧酰胺，代谢产物都有明显的抗病毒活性。【临床应用】对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多个RNA和DNA病毒都有明显克制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药品，对病毒性上呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效，近年来应用于治疗甲型肝炎、乙型肝炎获得了一定疗效，在某些国家已同意作为艾滋病的防止药品。第十章利尿药及合成降血糖药第一节口服降血糖药3。甲苯磺丁脲（Tolbutamide)★★★（理化、合成)【构造】【化学名】4—甲基—N—［（丁氨基)羰基]苯磺酰胺【理化性质】（1)性状。（2）含磺酰脲构造→含有酸性→可溶于NaOH溶液→用酸碱滴定法进行含量测定.(3）含脲构造→不稳定→+硫酸+热→水解→对甲苯磺酰胺↓+硫酸正丁胺→后者用NaOH溶液中和→正丁胺（臭味)。【体内代谢】口服后在胃肠道吸取，属短效磺酰脲类降糖药。甲苯磺丁脲在体循环中与血浆蛋白结合,在肝脏降解氧化为羧基或羟基衍生物而失活,重要由肾脏排泄.【合成路线】【临床应用】通过刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的去除;长久使用还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合；还能增加肌肉组织细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。用于治疗轻中度II型糖尿病，特别是老年糖尿病人；注射剂用于诊疗胰岛素瘤.第十一章激素第三节甾体激素为A环芳香类雌甾烷化合物。1。雌二醇(Estradiol）★★★(构造改造、口服无效）【构造】【化学名】雌甾-1,3，5(10）-三烯—3,17β—二醇【理化性质】（1)性状。(2)有吸湿性；可溶于碱性水溶液中.（3）A环以芳香环为构造特性，因此C—10位无甲基，C-3位酚羟基含有弱酸性,与C-17位β羟基保持同平面且距离为0.855nm。雌二醇成酯或成醚后活性削弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。【体内代谢】雌二醇在体内是由睾酮经芳构化酶将A环芳构化形成。雌二醇在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐的形式成为水溶性化合物从尿中排泄。在酶的作用下，三种天然雌激素雌二醇、雌三醇、雌酮之间可互相转化。口服后在肝及胃肠道中快速失活，因此口服无效.可经透皮吸取给药。【合成路线】【临床应用】为雌激素，用于治疗卵巢功效不全所引发的病症如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。本品不适宜口服。其生物活性极强,因而构造改造不是为了提高活性，而是为了使用方便、长效、专一。第十二章维生素第一节脂溶性维生素1.维生素A醋酸酯（VitaminAAcetate）★★★（理化）【构造】【化学名】（全-E型）-3,7-二甲基—9—（2,6,6-三甲基—1-环己—1-烯基)—2，4，6，8-壬四烯—1—醇醋酸酯【理化性质】（1）性状。（2）为黄色棱型结晶，为脂类化合物,其化学稳定性比维生素A好。临床常将本品或其棕榈酸酯溶于植物油中使用，在体内被酶水解得到维生素A。中国药典收载的维生素A事实上为维生素A醋酸酯。（3)维生素A醇有维生素A1醇即视黄醇和维生素A2醇即去氢视黄醇两种,维生素A醇普通是指维生素A1醇。维生素A2醇的生物效价为维生素A1醇的30—40％,其构造类似于维生素A1醇，只是在环己烯环的C-3、C—4位多一种双键。（4）植物中仅含有维生素A原,如β—胡萝卜素理论上在体内一分子可转化为两分子的维生素A,但事实上维生素A原的转化率及吸取率较低.β-胡萝卜素可被小肠的β-胡萝卜素15，15’加氧酶作用,得到两分子的视黄醇。(5)维生素A对紫外线不稳定,且易被空气氧化。+热或金属离子→增进氧化→初步产物为环氧化合物→+酸性条件→重排→呋喃型氧化物.但在无氧状况下可耐热至120℃。故应将维生素A贮存于铝制容器中，充氮气密封置阴凉干燥处保存，也可溶于维生素E的油中,或加入稳定剂.若长久贮存也可发生异构化,使活性下降。（6）维生素A有烯丙醇构造，对酸不稳定→+Lewis酸或无水氯化氢乙醇液→脱水反映→脱水维生素A，活性大大下降。(7）+三氯化锑→深蓝色。（8）可发生强黄绿色荧光，可作为定量、定性分析的数据。【体内代谢】维生素A醋酸酯在体内被酶催化水解生成维生素A，进而氧化成视黄醛，视黄醛能够互变异构成11Z型视黄醛，它是构成感觉细胞的感光物质，参加视觉的形成。视黄醛可进一步氧化为视黄酸。视黄酸不在体内储存，而是作