药理学课件39 抗菌药物概论

第三十九章抗菌药物概论

(Chapter39GeneralConsiderationofAntimicrobialagent)（四川大学华西医学中心周黎明）

抗菌药物概论主要内容抗菌药物的发展简史常用术语抗菌药物的作用机制细菌耐药性

Keyconcept(重点）Antimicrobialagentsareamongthemostdramaticexamplesoftheadvancesofmodernmedicine抗微生物药是现代药物发展中最常用和最具有潜力的一类药物

Keyconcept(重点）Thegeneralconceptsincludemechanismsofactionofantimicrobialagents，mechanismsofbacterialresistance,theantibacterialspectrum,chemotherapeuticindex,bacteriostaticdrugs,bactericidaldrugs,minimuminhibitoryconcentration,minimumbactericidalconcentrationandpost-antibioticeffect本章的基本概念包括抗微生物药作用机制、耐药机制、抗菌谱、化疗指数、抑菌药、杀菌药、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度和抗生素后效应。

Keyconcept(重点）ThemechanismsofactionofantimicrobialagentsincludeInhibitionofcellwallsynthesis,inhibitionormodificationofproteinsynthesis

抗微生物药的作用机制：抑制细菌细胞壁的合成、抑制或影响蛋白质的合成Keyconcept(重点）ModificationofsynthesisormetabolismofnucleicacidsInterferencewithfolicacidmetabolism,Damagetothecellmembrane

抗微生物药的作用机制还包括影响核酸的合成与代谢、干扰叶酸的代谢、破坏细胞膜

Keyconcept(重点）Themechanismsofbacterialresistanceincludeproductionofenzymes,alterationofthetargetsiteforthedrug,decreaseduptakeofthedrug,orincreasedmetabolismorinactivationofthedrug.

细菌的耐药机制有：产生灭活抗菌药物的酶、抗菌药物作用靶位的改变、减少药物的吸收、增加药物的代谢与灭活。Keyconcept(重点）Theprincipleswhichareimportantfortheselectionoftheappropriateantibiotic,theuseofantibioticscombinationsandtheindicationforchemotherapeuticprophylaxisarediscussedinthischapter.

本章主要讨论抗菌药物的适应证、抗菌药的联合应用、抗菌药物的预防应用。抗菌药物概论

抗微生物药（antimicrobialdrugs）用于治疗病原微生物感染性疾病的药物能抑制和杀灭病原微生物对人体细胞没有损害主要有抗菌药物（antibacterialdrugs）抗真菌药(antifungaldrugs)和抗病毒药（antiviraldrugs）

抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系DrugHost(patient)InfectiouspathogenHostdefensesinfectionAntimicrobialeffectsPharmacokineticsFig.40-1therelationshipofHost-Drug-PathogeninchemotherapyresistanceChemotherapyandtoxicity第一节抗菌药物的发展简史和常用术语

化疗药物发展简史古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.

化疗药物发展简史1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用1929Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”常用术语

抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药对多种病原微生物有效的抗菌药窄谱抗菌药仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药

常用术语

化疗指数（chemotherapeuticindexCI）评价化学治疗药物有效性与安全性的指标化疗指数:LD50/ED50或LD5/ED95化疗指数越大，表明该药物的毒性越小常用术语

抑菌药（bacteriostaticdrugs）

抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用杀菌药（bactericidaldrugs）

不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

在体外培养细菌18~24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度常用术语

常用术语

抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应第二节抗菌药物的作用机制

干扰病原体的生化代谢影响其结构和功能失去正常生长繁殖的能力抑制或杀灭病原体抗菌药的作用机制(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)（二）改变胞浆膜的通透性(interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane)

（三）抑制蛋白质的合成(modificationofproteinsynthesis)（四）影响核酸代谢(modificationofnucleicacid/DNAsynthesis)(五)影响叶酸代谢(interferethefolicacidmetabolism)(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)

细菌细胞壁的特点：细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，细胞壁的主要成分为肽聚糖又称黏肽革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量大约50%~80%，菌体内渗透压高革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占1%~10%，类脂质较多，占60%以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障Gram-positivebacteriaGram-negativebacteria干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)

青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡（二）改变胞浆膜的通透性(interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane)多肽类抗生素如多黏菌素E(polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损抗真菌药物多烯类的制霉菌素，两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡（三）抑制蛋白质的合成(inhabitationofproteinsynthesis)

细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段（四）影响核酸代谢(modificationofnucleicacid/DNAsynthesis)

利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。(五)影响叶酸代谢(interferethefolicacidmetabolism)

细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖第三节

细菌耐药性

（一）细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterialresistance)又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生了耐药性（二）耐药性的种类：

固有耐药（intrinsicresistance）（天然耐药性）获得性耐药（acquiredresistance）细菌固有耐药性的特点：是由细菌染色体基因决定代代相传不会改变（三）耐药的机制

1.产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药物作用靶位改变3.改变细菌外膜通透性4.影响主动流出系统耐药的机制

获得性耐药由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭细菌的获得性耐药特点不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。1.产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺酶：（β-lactamase）由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的β-内酰胺酶使β-内酰胺环裂开而使