第2章药物制剂的设计

第2章药物制剂的设计2.1药物制剂设计的基础2.2药物制剂设计的基本原则2.3药物制剂处方前研究2.4药物制剂的设计2.5制剂评价和新药注册2.1药物制剂设计的基础药物制剂设计内容1,处方前工作获得药物理化性质,药理学,药动学知识2,根据药物的理化性质,治疗需要结合临床研究前工作；确定给药的最佳途径综合各方面因素；选择合适的剂型3,根据剂型特点

选择辅料,添加剂；测定各项指标；对处方和制备工艺进行优选2.1.1设计决定质量药害事件1965年－1972年日本发现氯碘喹啉(clioquinol)引起亚急性脊髓视神经病(SMON病)造成上千人失明或下肢瘫痪、1966年－1972年美国发现己烯雌酚(diethylstilbestrol,DES)导致妇女乳腺癌、1956年－1961年发生波及17国的“反应停事件”造成上万名海豹胎，以及我国近年来发生的“龙胆泻肝丸事件”、“贺普丁事件”、“息斯敏事件”、“万络事件”、“鱼腥草注射液事件”、“欣弗事件”等等。沙立度胺，德国格仑南苏制药厂开发,1957年首次被用作处方药。能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。受其影响的婴儿多达1.2万名。鱼腥草：多年生草本植物，可入药也可食用。为“中药抗生素”。鱼腥草静脉注射剂含有48种化学成分。而国际通用的静脉注射剂只允许有一到五种化学成分。人体肾脏最多只能同时接受5种化学成分，一下子提高到48种，后果可能是植物蛋白造成过敏死亡，太多的化学成分和对肾脏有毒的化学成分让肾脏无法承受造成急性肾脏衰竭死亡，化学成分中有破坏红血球的毒素造成急性溶血死亡等。2.1.2给药途径、剂型和药物吸收1，给药途径和剂型的确定临床用药目的及给药途径和剂型的确定根据疾病的种类和特点,设计不同的给药途径和相应的剂型和制剂.1）,口服给药适合于各种类型的疾病和人群设计要求:在胃肠道吸收良好胃肠道的刺激作用首过效应具有良好的外部特征特殊用药人群（吞咽困难）首过效应2）,注射给药给药途径:皮下,肌肉,血管内注射适用:急救或快速给药,无法采用其他方式给药的情况.特点:起效快.缺点:顺应性差,易造成毒副反应剂型:溶液剂,混悬剂,乳剂等3）,皮肤或粘膜给药亲和性铺展性粘着性给药剂量小不影响皮肤正常功能2,制剂的剂型与药物吸收药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一.1)固体制剂与药物吸收吸收速度主要受药物的溶出,跨膜转运过程及处方组成,添加剂的影响.溶出速率快慢排列:包衣片<片剂<胶囊剂<散剂2)液体制剂与吸收不存在崩解,分散过程剂型不一样,吸收不一样溶液型>胶体型>乳浊型>混悬型3)皮肤,粘膜给药与吸收

皮肤角质层被动扩散与药物的脂溶性有关肺泡表面药物的吸收速度大于透皮吸收.2.2,药物制剂设计的基本原则安全性有效性可控性稳定性顺应性经济性2.2.1人体和疾病治疗角度的考虑――安全、有效、顺应1,安全性制剂的设计应能提高药物治疗的安全性,降低刺激性或毒副作用.紫杉醇白蛋白纳米粒(减少刺激性)布洛芬口服制剂降低注射剂的刺激2,有效性药物的有效性不仅与给药途径有关,也与剂型及剂量有关.硝酸甘油舌下片,透皮,口服剂型.起效速度不一样.增强药物治疗的有效性对于在水中难溶性药物,可利用处方中加增/助溶剂,制成固体分散体,微粉化,乳剂,微乳剂,增加溶解度.3,顺应性病人医务人员对所用药物的接受程度2.2.2药物属性的考虑――可控、稳定可控性体现在制剂质量的可预知性与重现性.可预知性:是按已建立的工艺技术制备的合格制剂,应完全符合质量标准要求;重复性:质量的稳定性稳定性物理,化学,生物学新制剂研究过程中的稳定性储存和使用期间的稳定性2.2.3药物经济学的考虑――合理、经济以研究为目的的制剂剂型和处方设计，可以相对不考虑原辅料的成本等因素。以生产为目的的制剂剂型和处方设计，则必须考虑处方工艺的现实可行性，如原辅料的规范来源与成本、批量生产的难易程度、生产周期、综合制造成本等，达到经济合理。2.3药物制剂处方前研究2.3.1处方设计前研究的内容和要求①文献资料检索②药物的物理化学性质、理化常数③药物的稳定性和与辅料及包材的相容性研究④药物的生物药剂学和药代动力学研究，2.3.2信息检索与知识产权保护信息检索MEDLINECABACBMDISC2.3.3药物的理化性质新药的理化性质研究主要包括①溶解度和pKa②油水分配系数③化学稳定性④多晶型⑤吸湿性和润湿性⑥熔点⑦粉体学特性⑧表面特性等的测定分析1,溶解度和pKa药物必须处于溶解状态才能被吸收.解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收,而非解离型药物可通过生物膜.吸收受限的溶解度最低限度:1mg/ml．

Henderson—Hasselbalch公式pKa和pH的关系：pH=pKa+log[A-]/[HA]弱酸性药物pH=pKa+log[B-]/[BH+]弱碱性药物2.分配系数（partition

coefficient）判断亲脂性特性：Ko/w=油中药物浓度/水中药物浓度=正辛醇/水3,多晶型（Polymorphism)药物存在有一种以上的晶型

稳定型——溶解度小，熔点高。

亚稳定型——熔点低，溶解度高，溶解速度快。

不稳定型——易转化为稳定型。研究多晶型药物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射线衍射发晶格排列3.

红外分析法晶格排列能量改变红外光谱4.

差示扫描热分析法热能与温度的关系5.

热台显微镜双折射现象和外表的变化

稳定性研究

新药的物理化学稳定性

影响药物稳定性的因素：

热、光、氧气、水分、pH、辅料4,吸湿性(moistureabsorption)吸湿性是指固体表面吸附水分的现象.吸湿能使药物粉末的流动性下降,固结,润湿,液化等,甚至降低药物稳定性.水溶性药物在相对湿度较低的环境下,几乎不吸湿,而当相对湿度增大到一定值时,吸湿量急剧增加,一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(criticalrelativehumidity,CRH)5,粉体学性质粒子形