系统性红斑狼疮进展

一、SLE的病因及发病机制系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种复杂的异质性本身免疫病，以出现多个本身抗体为特性，能够累及多个系统。SLE的发病机制中有多个因素的参加，其机制可能与患者体内致病性本身抗体、免疫复合物及Ｔ细胞和自然杀伤（NaturalKiller，ＮＫ）细胞功效失调有关。其具体的病因和发病机制迄今未明。有研究认为，SLE是在遗传因素造成的遗传易感性的基础上，在病毒感染或激素环境等促发因素的作用下，机体的免疫系统发生功效紊乱造成本身耐受丧失而引发的。1、遗传因素SLE的易感性与遗传因素有关，Deapen等对患有SLE的双胞胎进行的流行病学研究表明，单卵双胞胎的同病率可达25％，而双卵双胞胎的同病率仅为2％。近来，人们使用基因组筛查来定位与狼疮易感性有关的基因，几乎每条染色体都被检测过，检测成果发现，许多基因都与SLE的发病有关，其中Johanneson等仅在1号染色体上就检测到了6个优势对数评分(Logscore)超出1.5的连锁区域。但是许多有关基因与SLE的有关性的研究成果并不一致，如血管紧张素转化酶基因，某些重要组织相容性复合体基因等，这种不一致的成果可能是由于不同人群中档位基因频率的不同而造成的。免疫因素SLE患者血清中出现的大量本身抗体阐明了本身反映性B细胞的存在和活化，B细胞的活化和存活有赖于T细胞的调节，本身反映性B细胞的增殖与T细胞克制功效的异常有关。CD4+CD25+调节性T细胞是含有免疫克制作用的T细胞亚群，在自然条件先处在无能状态，可通过直接接触或分泌IL-10、TGF-B等的方式发挥负向调节作用，克制其它CD4+和CD8+T细胞的功效以及B细胞的抗体合成，它的克制作用不含有抗原特异性，且与其细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞有关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4)和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptor,GITR)家族有关基因(familyrelatedgene)的体现亲密有关。CD4+CD25+调节性T细胞的免疫克制活性和细胞数量决定了CD4+CD25+调节性T细胞介导的克制反映水平。SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞功效异常，Crispin等研究发现，活动性SLE患者体内CD4+CD25+调节性T细胞的数目较健康对照和非活动性SLE患者明显下降，CD4+CD25+调节性T细胞数目减少，免疫克制能力下降，使得其对过分活化的本身反映性B细胞的克制能力削弱。抗双链DNA抗体是SLE患者体内出现的特性性抗体之一，进一步研究发现，CD4+CD25+调节性T细胞能够通过细胞间直接接触的方式克制B细胞产生抗双链DNA抗体。Lee等的研究数据表明，活动性SLE患者的CD4+CD25+调节性T细胞减少，且其减少的程度与疾病的活动性和患者血中抗双链DNA抗体的水平呈负有关。述作用使得机体本身耐受被打破，本身反映性T、B细胞活化，本身抗体和含染色质成分的本身抗体本身抗原免疫复合物形成，这些反过来又能够进一步诱导并维持DC成熟，形成恶性循坏，使疾病不停进展。3、性激素的作用SLE的发病体现出女性优势，重要累及脑力和体力处在最佳状态的育龄期女性，男女患病比为1：9，SLE的这种女性优势体现的因素至今未明，或许与性激素的作用有关。3．1雌激素现在有关雌激素在狼疮发病中的作用尚未有一致的结论，在实验性SLE鼠，经抗雌激素抗体或雌激素受体拮抗剂他莫昔芬解决后其异常的细胞因子水平恢复正常，本身抗体IgG3亚型减少。但是，另有研究显示怀孕SLE患者当随着孕期延长狼疮活动性增加时，体内血清雌二醇水平与年纪相匹配的对照组孕妇相比异常减少，非芳香化的男性激素并没有改善患者的病情，反而加重了患者的疾病活动，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的使用也未改善疾病活动性反而加重。因此，雌激素在SLE中的作用终究是正向的还是负向的尚有待于进一步研究。3．2睾酮睾酮为雌二醇的前体物质，在男性与女性体内均可存在，普通作为免疫克制剂使用。在合并有克兰费尔综合征(患者性染色体组为XXY型，体现为小睾丸，精子缺少与不育，尿中促性腺激素排泄增加，患者身高体长)的SLE患者在接受睾酮治疗后，SLE的临床症状得到缓和。4、环境因素光过敏是SLE患者的一种常见症状，紫外线照射可使得易感个体出现皮疹甚至全身性反映。某些患者对紫外线高度敏感，据报道有一例患者的皮肤狼疮因暴露于影印机发射的紫外线中而恶化。Sonthelmer对紫外线诱发狼疮的可能机制加以综合后得出以下假设：抗Ro抗体与光过敏皮疹的发生有关，紫外线照射使得促炎细胞因子释放增多以及角质细胞凋亡率增高，造成涉及Ro抗原在内的本身抗原暴露和后续的角质细胞的细胞毒反映，从而诱发SLE或使SLE症状加重。总而言之，SLE是一种由多个因素参加并互相作用而引发的复杂的本身免疫性疾病，对于SLE研究已获得了极大的成绩，我们对它的认识也越来越进一步。尽管SLE的病死率在过去十年里逐步减少，它仍然是一种严重威胁人类健康的疾病，对SLE病因学的进一步研究，将为SLE的治疗提供更加好的靶点。其它因素研究提示细胞因子失衡、人ATG-5基因变异及循环Tfh细胞增加均与SLE发病有关，E2泛素结合酶UBE2L3可能是SLE治疗的新靶点。二、系统性红斑狼疮的诊疗原则1、在以往的研究中,诸多研究对系统性红斑狼疮的临床诊疗原则进行了总结。现在系统性红斑狼疮的诊疗原则为11条,即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。我国在对系统性红斑狼疮患者实施临床诊疗时,使用这一分类原则的特异性和敏感性均较高,能够达成96％左右。但仍需注意的是,使用这一原则在发病早期无法起到较好的诊疗效果。因此在,ACR会议上对系统性红斑狼疮的分类原则进行了修订。在分类原则上,将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮体现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮体现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。通过这一办法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析,可对系统性红斑狼疮患者起到更加好的诊疗效果。2、对系统性红斑狼疮的免疫学原则在对系统性红斑狼疮患者实施免疫学诊疗室,其原则为6条。１.抗-dsDNA抗体滴度最少为实验室原则。２.抗-Sm抗体呈现出阳性。３.ANA滴度高于实验室原则。４.补体出现了减少。５.狼疮抗凝物阳性/梅毒血清实验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的最少2倍。在确诊条件方面,若患者在实施肾脏病理诊疗后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗dsDNA抗体或ANA抗体阳性,则能够被确诊为系统性红斑狼疮。另外若患者符合其中的4条诊疗原则，也可被确诊为系统性红斑狼疮。免疫学诊疗原则的敏感性和特异性均较高，可达成90％以上，在临床诊疗中能够起到较好的诊疗效果。3、对系统性红斑狼疮患者的鉴别诊疗和判断原则在鉴别诊疗方面,需要和类风湿性关节炎、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药品性狼疮、皮炎等疾病进行鉴别诊疗。而在对患者实施病情判断中，对病情严重性的诊疗需要按照患者受累器官的严重程度和部位等信息进行分析。若患者出现了脑部受累等症状，则表达其病变已经非常严重。若患者出现了肾脏类的病变,则表达其症状严重性高于仅出现了皮疹和发热等不严重症状的患者。而若患者出现了其它并发症，例如糖尿病、高血压和感染等疾病，其症状显示较为严重。临床体现SLE好发于生育年纪女性，多见于15～45岁年纪段，女：男为7～9：1。在美国多地区的流行病学调查报告，SLE的患病率为14.6～122／10万人；我国大样本的一次性调查(>3万人)显示SLE的患病率为70／10万人，妇女中则高达113／10万人。SLE临床体现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1～2个系统，体现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长久稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型忽然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐步出现多系统损害；也有某些患者起病时就累及多个系统，甚至体现为狼疮危象。SLE的自然病程多体现为病情的加重与缓和交替。1.1SLE常见临床体现鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特性性的变化；SLE的皮肤损害涉及光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。SLE口或鼻黏膜溃疡常见。对称性多关节疼痛、肿胀，普通不引发骨质破坏。发热、疲乏是SLE常见的全身症状。1.2SLE重要脏器累及的体现1.2.1狼疮肾炎(LN)：50％一70％的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎全部SLE都有肾脏病理学变化。LN对SLE预后影响甚大，肾功效衰竭是SLE的重要死亡因素之一。世界卫生组织(WHO)将LN病理分为6型：l型为正常或微小病变；Ⅱ型为系膜增殖性；Ⅲ型为局灶节段增殖性；1V型为弥漫增殖性；V型为膜性；Ⅵ型为肾小球硬化性。病理分型对于预计预后和指导治疗有主动的意义，普通I型和Ⅱ型预后较好，Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。肾脏病理还可提供LN活动性的指标，如肾小球细胞增殖性变化、纤维素样DOI：10．3760／eraa．j．issn．1007—7480．．05．016坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标。1.2.2神经精神狼疮：轻者仅有偏头痛、性格变化、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可体现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。在除外感染、药品等继发因素的状况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊疗神经精神狼疮。以弥漫性的高级皮层功效障碍为体现的神经精神狼疮，多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白(RibsomalP)抗体有关；有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮，又可进一步分为2种状况：一种伴有抗磷脂抗体阳性；另一种常有全身血管炎体现和明显病情活动，在治疗上应有所侧重。横贾I生脊髓炎在SLE不多见，体现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性。脊髓的磁共振检查有助明确诊疗。1.2.3血液系统体现：贫m和(或)n细胞减少和(或)血小板减少常见。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是本身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb’s实验阳性。SLE可出现自细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药品也常引发白细胞减少，需要鉴别。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病早期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和(或)脾肿大。1.2.4心脏、肺部体现：SLE常出现心包炎，体现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，重症SLE可伴有心功效不全，提示预后不良。SLE可出现疣状心内膜炎(Libman—Sack心内膜炎)，现在临床少见。可有冠状动脉受累，体现为心绞痛和心电图sT_T变化，甚至出现急性心肌梗死。除冠状动脉炎可能参加了发病外，长久使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体造成动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另2个重要因素。肺脏方面常出现胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出液。狼疮性肺炎的放射学特性是阴影分布较广、易变；SLE所引发的肺脏间质性病变重要是处在急性和亚急性期的肺问质磨玻璃样变化和慢性肺间质纤维化，体现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功效检查常显示弥散功效下降。肺动脉高压和弥漫性出血性肺泡炎是SLE重症体现。1.2.5消化系统体现：SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等。1.2.6其它体现：还涉及眼部受累，如结膜炎、葡萄膜炎、眼底变化、视神经病变等。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，体现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。1.3免疫学异常重要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查，对SLE的诊疗敏感性为95％，特异性为65％。除SLE之外，其它结缔组织病的血清中也常存在ANA，某些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANA。ANAs涉及一系列针对细胞核中抗原成分的本身抗体。其中，SLE抗双链DNA(dsDNA)抗体的特异性95％，敏感性为70％，它与疾病活动性有关；抗Sm抗体的特异性高达99％，但敏感性仅25％，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系；抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中。其它本身抗体尚有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体(涉及抗心磷脂抗体、抗S：GPI抗体和狼疮抗凝物)；与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体等。另外，SLE患者还常出现血清类风湿因子(RF)阳性，高γ球蛋白血症和低补体血症。SLE的免疫病理学检查涉及皮肤狼疮带实验，体现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白IgG和补体沉积，对SLE含有一定的特异性。LN肾脏免疫荧光多呈现多个免疫球蛋白和补体成分沉积，称为“满堂亮”。2、合并症SLE可出现多个并发症涉及疾病的并发症和治疗有关的不良事件。而心血管并发症为在SLE中重要的致残和致死因素之一。事实上，SLE患者冠状动脉疾病的发病率较正常人群高出2～10倍，而在年轻患者中发病率更高。传统及非传统危险因素均会引发更高的患病率。周边动脉闭塞性疾病重要体现为动脉粥样硬化，且预后不佳，此相较于其它危险因素在SLE患者中发病率更高。周边动脉闭塞性疾病风险在年轻SLE女患者诊疗后的第1年尤为明显。Kiani等研究发现女性SLE患者，特别是年纪在45～54岁之间，冠状动脉钙化的患病率明显高于对照组，但并未发现冠状动脉钙化和SLE活动、持续时间、低补体、抗dsDNA之间关系的有力证据。Ruiz-Limon等研究SLE患者中使用氟伐他汀防止动脉粥样硬化的潜在发病机制，发现使用氟伐他汀1个月后可减少疾病的活动、血脂水平、氧化状态和血管炎。Ajeganova等发现骨密度(BMD)与颈动脉内膜中层厚度的关系。心血管疾病危险因素(高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病和氧化应激)与增加的低骨密度风险有关。近期一项有关癌症风险与SLE之间关系的荟萃分析表明两者之间存在着亲密的联系。研究发现SLE患者中发生非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、白血病和某些非血液系统恶性肿瘤如喉、肺、肝脏、阴道和甲状腺恶性肿瘤比普通人群的发病率高。最高评定风险发生在SLE诊疗第1年和病程20年以上的患者中。Kim等报道称高级别的宫颈不典型增生和宫颈癌在全身炎症性疾病女性患者(涉及SLE和类风湿关节炎)中发病风险增加。这些成果表明SLE患者可作为HPV疫苗的目的人群。SLE中另一种常见的并发症为纤维肌痛，研究发现白人SLE患者纤维肌痛发病率要高于普通人群，特别是在疾病的后期。在这些患者中抑郁、光敏性、口腔溃疡和继发性干燥综合征均与纤维肌痛的进展有关。近年来，维生素D缺少在系统性本身免疫性疾病涉及SLE中含有重要的作用。Dell'ara等发现意大利SLE患者维生素D水平未达成正常值，提示病情活动和维生素D亲密有关。本身抗体研究进展1抗核抗体抗核抗体(antinuclearantibody，ANA)是指抗多个细胞核内成分的抗体，涉及抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗ENA多肽抗体、抗着丝点抗体等。在某些诱因如细菌、病毒、药品等作用下使细胞核内某些成分的性质发生了变化，刺激机体免疫系统产生不同成分的核抗体。ANA的性质重要是IgG，也有IgM、IgA和IgD。ANA无器官和种属特异性，能够与全部动物的细胞核发生反映。现在国内外大多以Hep-2细胞作为抗原基质检测ANA，该法被称为ANA检测的“金原则”。研究发现，SLE患者IgG、IgM、IgA型ANA阳性率较高，且IgM型ANA与疾病的控制有潜在的联系。ANA可见于多个本身免疫性疾病，最常见的为类风湿性关节炎、SLE和类风湿性血管炎。正常老年人也体现低浓度的ANA，ANA是诊疗本身免疫病的基本指标，其对SLE的诊疗特异性不高，但敏感性较高，可作为SLE的筛选实验。2抗DNA抗体抗DNA抗体又称为抗脱氧核糖核酸抗体(anti-deoxyribonucleicacidantibody)，分为抗双链DNA(doublestrandedDNA，dsDNA)抗体和抗单链DNA(singlestrandedDNA，ssDNA)抗体。抗dsDNA抗体是与天然(双链)DNA反映的抗体，抗ssDNA是与变性(单链)DNA反映的抗体。有报道，抗dsDNA抗体滴度与肿瘤坏死因子有关的凋亡诱导配体的增加有关。抗dsDNA抗体是诊疗SLE的血清学特异性标志抗体之一，抗体滴度的高低与病情活动程度有关，但阳性率较低。抗dsDNA抗体阴性也不能排除SLE的存在，可能由于血液中存在过多游离的DNA抗原，与对应的抗体结合，或是轻型患者、早期患者或病情缓和使抗dsDNA抗体降至正常。抗dsDNA抗体有助于疾病早期活动的判断，抗dsDNA抗体在疾病静止期或治疗好转后可呈阴性，故抗dsDNA抗体可作为监控治疗的根据。抗dsDNA抗体能够诱导肾小球免疫复合物的沉积，并造成肾损害的发生，是肾脏损伤的标志。研究发现，抗dsDNA抗体阳性的SLE患者狼疮肾炎的发病率明显高于抗dsDNA抗体阴性的患者。Jain等研究发现，狼疮肾炎肾小球受累的一种特点是抗dsDNA抗体的存在，其水平与疾病活动性有关。另有文献报道，SLE患者抗dsDNA抗体的绝对水平以及阳性率的增加能够较好的预测增生性狼疮肾炎的进展，而IgM型抗dsDNA抗体对狼疮患者肾脏损害含有保护作用。抗ssDNA抗体可见于SLE，但是特异性较差，在其它疾病也能够见到，如药品所引发的狼疮、炎性疾病、硬皮病等，因此对SLE的诊疗价值较小。3抗Sm抗体抗Sm抗体是1966年研究者在SLE患者的血清中初次发现的，并用首例发现的患者名字Smith命名。抗Sm抗原属于小核糖核蛋白(smallnuclearribonucleo—protein，snRNP)，最少涉及9种不同分子量的多肽构成，分别为B(B1，28000)、B’(B2，29000)、N(B3，29．5000)、D1(16000)、D2(165000)、D3(18000)、E(1)、F(11000)和G(9000)。在这9种核心蛋白中最常见的是B和D的多肽。抗Sm抗体对SLE的诊疗含有很高的特异性，并且不受病情进度与治疗的干扰，30％～70％的SLE患者能够检测到抗Sm抗体，且年轻的SLE患者抗sm抗体的水平高于年纪超出40岁的患者。有关抗Sm抗体与SLE疾病活动度的有关性现在说法不一，有些学者认为，抗Sm抗体水平的体现与SLE的活动性无关，也有些认为抗Sm抗体水平与疾病活动程度有关。抗Sm抗体与关节炎、肾受累、面部红斑，血管炎的发生有关。抗Sm抗体的靶抗原U族小分子细胞核核糖蛋白粒子，其存在提示常有中枢神经受累。抗Sm抗原中能与抗Sm抗体发生反映的是SmBB’和D，但是由于SmBB’和UIRNP有引发交叉反映的抗原决定簇PPPGMRPP，故SmD被视为SLE最具特异性的Sm抗原。在Smd抗原中最具免疫活性的蛋白是SmD1。因而，抗SmD1抗体被认为是SLE的标志性抗体。研究发现，抗SmD1抗体定量与SLE患者血小板和白细胞的减少明显有关，与血管炎、浆膜炎和蛋白尿有一定的关系。4抗核小体抗体核小体(nucleosome)是真核生物细胞核染色体的基本单位，由两对组蛋白H2A、H2B、H3、H4构成的八聚体核心围绕145～147个碱基对的DNA构成。在体内核小体的唯一来源是细胞凋亡，细胞发生凋亡时，在内源性核酸内切酶作用下裂解，细胞膜破裂并造成核小体释放。当SLE患者的吞噬细胞对凋亡细胞的去除能力减少时，核小体在患者体内大量存积，激活B细胞产生抗核小体抗体(antinu—cleosomeantibody，AnuA)。研究发现，AnuA与SLE患者疾病活动性有关，是SLE患者肾脏病早期识别和评定SLE疾病活动性的一种潜在的标志物。SLE患者的狼疮肾炎、雷诺现象与AnuA阳性有关。有文献报道，AnuA、抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体同时阳性与SLE患者肾脏疾病的活动，特别是增生性肾小球肾炎之前有强烈的关联。AnuA的形成早于抗dsDNA抗体和抗组蛋白抗体，可能是SLE比较早期的一种指标，近年来AnuA已成为SLE的标志性抗体，对SLE的诊疗含有越来越重要的意义。研究发现，在诊疗SLE中AnuA和抗dsDNA抗体含有相似的特异性，但AnuA含有更高的敏捷度。AnuA在抗dsDNA或抗sm抗体检测为阴性的SLE患者血清中有较高的阳性率，在SLE的诊疗中AnuA能够与其它抗体互补，提高诊疗率，对SLE的早期和不典型病例含有重要的诊疗价值。5抗核糖体P蛋白抗体抗核糖体P蛋白抗体(antiribonsomePproteinantibody，ARPA)，重要是针对核糖体亚单位磷酸蛋自PO(38000)、P1(19000)、P2(17000)的抗体。P0被认为是重要靶抗原，由于几乎全部抗核糖体血清都与此抗原反映。ARPA的出现与SLE临床体现特别是神经系统损害有亲密关系，SLE患者合并神经系统损伤，特别是弥漫型中枢神经系统损伤，ARPA的阳性率、脑脊液中ARPA的滴度明显高于对照组。也有文献报道ARPA与神经精神症状之间没有关联。ARPA与狼疮性肝炎之间也有明显的关系，ARPA的检出率随SLE患者慢性活动期肝炎的进展而变化，有ARPA的患者比没有这种抗体的患者患肝脏并发症的概率更高。6抗U1RNP抗体nRNP富含尿嘧啶(U)普通被称为U1RNP，由U1RNA和蛋白质构成，抗U1RNP抗体是诊疗混合性结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease，MCTD)的重要血清学根据，在SLE患者中阳性率可达40％以上。抗U1RNP抗体可能是SLE患者早期出现的一种本身抗体，抗U1RNP抗体与狼疮患者的雷诺现象、肾脏受累、白细胞减少及尿中的细胞管型有关。7抗SSA／Ro抗体和SSB／La抗体研究者在干燥综合征(sjogren’Ssyndrome，SS)患者血液中提取并发现了SSA和SSB抗原，后来发现SSA与Ro抗原是同一种物质，故命名为Ro／SSA抗原。Ro／SSA抗原由一种蛋白成分共价结合一种RNA成分构成，其蛋白成分有两种类型：相对分子质量为52000和60000抗原。单独出现抗SSA52000抗体多见于sS，而只有抗SSA60000抗体则更多见于SLE。SSB抗体又称为抗IJa抗体，其靶抗原属于小分子细胞核核糖核蛋白。抗SSA抗体和抗SSB抗体是ss患者最常见的本身抗体，部分SLE患者也能检出此抗体。抗SSA抗体可通过胎盘进入胎儿，引发新生儿狼疮综合征。孕产妇体内的抗R060抗体与新生儿狼疮性心脏病的发生有很强的关联。母亲来源的抗R060抗体通过结合胎儿凋亡的心肌细胞抗原而减少凋亡细胞的去除，进而引发胎儿心脏的损伤，B2糖蛋白能够干扰抗R060抗体结合凋亡细胞来保护胎儿的心脏。研究发现，单独出现SSA抗体阳性的SLE患者发生肾炎或血管炎的几率比单独出现SSB抗体阳性的患者高。SSA抗原与对应抗体形成的免疫复合物j更易沉积于肾脏和血管壁，造成肾脏损伤和血管炎。但也有文献报道SSA抗体阳性患者肾病的患病率比较低，抗SSA抗体与肺动脉高压有关，抗SSB抗体与血液系统损害有关。8抗组蛋白抗体组蛋白是一种碱性蛋白质，由H-1、H-2A、H-2B、H-3和H-4五个亚单位构成，每一种亚单位都有其特异性抗体，统称为抗组蛋白抗体(anti-histoneantibody，AHA)。约90％的药品诱导性狼疮患者可检测出AHA，约30％的SLE患者检出该抗体。抗组蛋白抗体与系统性红斑狼疮的肾损害活动程度有关，其诊疗狼疮性肾炎的特异性高于抗dsDNA抗体。9抗核蛋白抗体核蛋白抗原DNP由DNA和蛋白质构成，有不溶性和可溶性两种，可分别产生对应的抗体。不溶性DNP抗体能在补体协同下作用于游离或破碎的细胞核中的DNP组分，使DNA裂解，形成肿胀的均匀体，再被含有吞噬能力的白细胞吞噬形成狼疮细胞(1upuserythematosuscells，LEC)。不溶性DNP抗体重要见于SLE，活动期阳性率高于非活动期，其它结缔组织病阳性率较低。可溶性DNP抗原存在于多个关节炎患者的滑膜液中，对应抗体也可出现在RA患者的滑膜液中。10抗增殖型细胞核抗原抗体增殖型细胞核抗原(prolifertingcelIsnuclearantigen，PCNA)是DNA聚合酶8的附属蛋白，可能在控制细胞周期中起核心作用。研究发现，抗PCNA抗体常随着着抗R052抗体而出现。抗PCNA抗体重要存在于SLE患者，但并不是SLE的特异性抗体，如果存在高滴度抗PCNA抗体，应高度怀疑SLE。抗PCNA阳性的SLE患者容易出现皮疹、雷诺现象、神经精神狼疮和肾脏受累，并且与疾病活动性有关。11抗Clq抗体13狼疮抗凝物Clq是补体成分c1的一种亚基，其头状区域构造能识别免疫复合物从而启动补体活化的典型途径。血清中抗Clq抗体与Clq结合影响补体的正常激活，使免疫复合物及凋亡小体的转运去除障碍，从而造成疾病病情活动。抗Clq抗体的存在可能是预测狼疮性肾炎和评定肾脏疾病活动的有价值的指标。LN活动患者通过一种月的免疫克制治疗，抗Clq抗体的水平明显下降。Yang等研究发现，与其它本身抗体相比，抗Clq抗体更能反映狼疮患者肾脏疾病的活动性。抗Clq抗体和dsDNA抗体同时阳性，表明患者肾脏疾病活动性高，预后较差。抗Clq抗体与AnuA、抗dsDNA抗体联合检测能够提高狼疮肾炎及疾病活动的检出率。血清中抗Clq抗体也是预测狼疮性肾炎患者肾脏组织病理学的一项无创性生物指标。但也有文献报道SLE患者抗Clq抗体与低水平C4有关，而与肾损害或严重的肾炎之间没有任何关联。12抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)是以带负电荷的心磷脂为靶抗原的一种本身抗体。ACA阳性与凝血系统变化、血栓形成、血小板减少、自发性流产等亲密有关。作为一种本身抗体多见于SLE及其它多个本身免疫性疾病。IgG型的ACA是抗磷脂综合征患者最常见的本身抗体，筛查SLE患者的抗磷脂抗体，及时启动防止性治疗能够避免许多并发症的发生。IgG和IgM型的ACA与抗磷脂综合征患者的瓣膜变化有关，并且抗体水平越高，瓣膜变化发生的风险就越大。ACA与SLE患者。肾功效损伤、狼疮性肾炎亲密有关，ACA造成狼疮性肾炎和肾功效损伤重要是通过介导肾小球基底膜损伤影响肾功效，造成尿蛋白产生及肾小球血管血栓等。ACA抗体能够使血小板黏附和凝集功效增强，构成血液高凝状态，引发血栓的形成，从而造成SLE患者血小板的消耗性减少。脑脊液内的ACA可直接作用于神经元而引发弥散性的认知障碍。研究发现，ACA的滴度随着神经精神性狼疮(neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE)的病情活动而升高，且与患者的精神症状、癫痫有一定的有关性。狼疮抗凝物(1upusanticoagulant，LA)是一种磷脂依赖性病理性的循环抗凝物质，为免疫球蛋白IgG、IgM或两者混合型的抗磷脂抗体。LA常见于SLE等结缔组织性疾病。在体外LA能与凝血酶原激活物的磷脂部分特异性结合，从而妨碍凝血酶原的活化，使凝血酶的生成减少，体现出抗凝血作用。而在体内，LA作为一种病理性的抗凝物质，机体并不体现为出血倾向，相反有血栓形成倾向。Woo等研究发现，LA是韩国SLE患者中最常见的一种本身抗体，并且与动、静脉血栓的存在有明显的关联，LA的测定可能对识别SLE患者中出现动、静脉血栓的高危人群有重要的临床意义。治疗1SLE治疗原则①早发现，早治疗；②初次彻底治疗，使之不再复发；③治疗方案及药品剂量必须个体化，监测药品的不良反映；④定时检查，维持治疗；⑤病人教育，使之对的认识疾病，恢复社会活动及提高生活质量。2普通治疗①心理治疗；②急性活动期卧床休息，避免过劳；③及早发现和治疗感染；④避免阳光暴晒和紫外线照射；⑤缓和期才可做防疫注射；⑥避免使用可能诱发狼疮的药品，如青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等药品，容易诱发红斑狼疮症状；肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、甲基多巴、异烟肼等容易引发狼疮样综合征。患者应尽量避免使用这些药品。3药品治疗3.1非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗疟药治疗近几年用溴隐亭和沙立度胺治疗重型SLE有较好的疗效。溴隐亭是一种多肽类麦角生物碱，它能选择性地激动多巴胺受体，使用普通剂量时，激动D受体而发挥抗震颤麻痹作用。小剂量时激动突触前膜D3受体而使用多巴胺释放减少。溴隐亭还能使垂体减少催乳素和生长激素。现有人提出使用肾上腺皮质激素和其它免疫克制剂治疗SLE时，加用小剂量的溴隐亭(2．5mg／d)后能够提高疗效。文献报道治疗12个月时，SLE的病情活动指数比对照组明显减少。在长久随诊中，溴隐亭组的SLE复发率也明显低于对照组。临床观察成果表明，用溴隐亭作为辅助药品治疗SLE是一种安全有效的治疗办法。沙立度胺(thalidomide)又名反映停，是一种镇静药。普通用于减轻抗麻风药品的不良反映。近年来发现此药有免疫克制作用，因此有人试用治疗SLE患者。Sato等报道，有些伴有多个皮肤损害的SLE患者经长久使用免疫克制剂和氯喹治疗而无明显疗效，对这类病人应用小剂量沙立度胺(25～100)mg／d，6个月以上，发现72％的患者的皮肤病变完全消失，另有28％的病人的皮肤病变好转，有效率高达100％。副作用则有困倦、便秘、临时性的少尿、皮肤感觉异常等，但均不影响继续治疗，停药后都很快消失。他们认为沙立度胺对SLE患者的难治性皮肤损害有良好的疗效。沙立度胺有较强的致畸胎作用，妊娠妇女绝对禁忌。3.2免疫克制药治疗免疫克制药有助于更加好控制SLE活动，减少SLE的暴发，减少激素的用量。涉及环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷、环孢素、雷公藤总苷等。新的免疫克制剂-tacrolimusSLE的临床治疗中惯用多个免疫克制药品，如环磷酰胺、依木兰、甲氨蝶呤、环孢素A等。然而，有一部分SLE患者即使长久使用这类免疫克制剂，病情仍不能得到控制。近年来，有学者应用tacrolimus(0.06～0.18)mg／(kg·d)治疗对惯用药品治疗无效的SLE患者，经治疗6个月后，患者的血管炎的临床征象明显减轻，SLE的活动指数下降。因此，tacrolimus作为一种新的免疫克制剂，能够试用于对惯用疗法无效的SLE患者。由此使我们想到现在有些治疗肿瘤的药品，它们也往往有免疫克制作用和细胞毒作用，不妨用来治疗SLE，或许能够收到一定的疗效。我们曾在体外实验中，观察到紫杉醇和三氧化二砷有明显的免疫克制作用。3．3激素治疗激素是治疗SLE的首选用药，激素的使用应个体化，普通上午口服1次，如病情无改善，可将每日泼尼松量分2～3次服用，或增加每日剂量。对有重要脏器受累，乃至出现狼疮危象者，能够使用甲泼尼龙冲击治疗，剂量为(500—1000)mg，qd，持续3d为1个疗程，疗程问隔期(5-30)d，间隔期和冲击后需口服泼尼松(0.5—1)mg／(kg·d)。最大剂量普通不超出60mg／d。糖皮质激素不良反映：向心性肥胖、皮肤变薄、血糖增高、血脂增高、高血压、诱发感染、诱发和加重溃疡、股骨头无菌性坏死、骨质疏松及病理性骨折等。减少激素的不良反映：①晨起一次顿服；②加服保护胃黏膜药品；③使用短效激素：如泼尼松；④同时使用钙剂及维生素D；⑤适度增加运动。在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素(60-80)mg／d有时可挽救生命，但应用(2～3)个月后必定会出现不良反映，为避免激素不良反映，病情基本控制后，可开始逐步减量，轻症病人这段时间可为(1～2)周，重症病人普通需(4—6)周。应根据病情，考虑效益／风险进行调节，普通减量的指征是：①病情已控制；②对糖皮质激素治疗无反映；③出现严重毒副反映；④出现机会菌感染不能控制等。3．4免疫球蛋白SLE继发血小板减少，重症SLE中与甲泼尼松冲击联合，重症狼疮合并感染，狼疮患者血浆置换后替补治疗。不作为首选，可作为辅助手段。0.4g／(kg·d)，静脉滴注，连用3-5d为1个疗程。4血浆置换及免疫吸附治疗血浆置换近来。人们将血浆分离的体外疗法逐步发展成血浆置换疗法。血浆置换疗法始于1976年，这种去除血液中对机体有害免疫复合物的体外疗法，对于危重