药品技术评价讲习班

药品技术评价讲习班

（第一期）1介绍主办单位：国家食品药品监督管理局药审中心协办单位：中国药学会举办日期：2004年4月24-25日主题：化学药品质量研究、质量标准的制订及技术审评中常见问题的分析。有8位专家代表各讲习组从不同视角、不同层面阐述了质量研究与质量标准建立的整体性、系统性和关联性。现场收到问题咨询399条，各位讲者就有关质量研究的相关问题回答了代表的提问。2主题与负责部门主要内容主讲主题：化学药品质量研究、质量标准的制订及技术审评中常见问题的分析。负责部门：审评二部、三部、四部药物研究技术指导原则起草与修订工作情况介绍周思源化学药物质量研究的一般内容（原则）霍秀敏质量研究与质量标准建立和修订的关系陈震化学原料药质量研究中的常见问题与分析邵颖制剂质量研究中的常见问题与分析陈海峰已有国家标准化学药物注册的质量研究和质量标准建立吕东杂质研究的规范性张哲峰有机溶剂残留量研究规范性许真玉缓释制剂的工艺和质量研究黄斐答疑

讲课人员及相关专业的各管理岗位人员3第一讲：研究的全面性依赖于综合考虑。第二讲：质量标准是药学研究结果与医学研究结果的结晶，应该能够揭示药品的质量。第三、四讲：申报资料中的问题及认识上的根源，整体系统、关联性考虑研究过程。第五讲：已有标准的研究思路。第六、七讲：两个代表性的研究项目。第八讲：来自有经验的研究者，比评价者考虑得更全面。4概述一.SDA药品审评中心主任助理武志昂致词：这次技术评价培训班就是一种交流与沟通的方式二.审评四部部长左晓春主持发言：1.经验的交流与分享；2.体现技术审评的公开与开放；3.研发的系统化与科学化；4.这次培训也是一个交流的平台。

制剂制备工艺

制剂处方工艺

质量可控

质量标准

原料药的制备工艺

结构确证

稳定性研究

5化学药物质量研究的一般内容一、前言二、确定质量研究的内容三、方法学研究四、质量研究的阶段性和延续性五、方法的再验证6前言药品技术评价的核心就是：安全、有效和质量可控安全、有效是前提

质量可控是保证安全、有效的物质基础；对质量研究各个阶段的实验数据进行汇总综合分析，只有充分结合药学研究的质量研究

71.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予有效的支持；2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况；3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则，不能反映产品的个性化特点；4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同方法的对比研究）及所用方法的互补性；5方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证及验证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人员无法判断方法的可行性；6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以及工业化生产后因规模及其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。研发工作中的共性问题8制订科学合理、可行的质量标准的前提是要针对所研发的产品进行全面、系统、深入的质量研究工作。地位及关系：质量研究是质量控制研究的重要组成部分质量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质量研究和质量标准的制订，以及稳定性研究等整个药学部分的研究。

（一）质量研究目的9（二）质量研究的地位

及与药学研究其它方面的关系原料药的制备工艺研究与质量研究的关系原料药的制备工艺研究可以为确定质量研究的内容提供信息，因为工艺本身直接提示了质量研究应关注的纯度问题。起始原料、试剂、溶剂和催化剂——杂质路线及反应条件——反应中间体、异构体、副反应产物质量研究的结果可以验证工艺的合理性和可行性10化合物结构和质量研究的关系化合物的结构类型和结构特征可以提示质量研究的方法鉴别方法、检查方法和含量测定等如特征官能团、异构体、晶型、结晶水的鉴别和检查，还可以根据其结构特点，分析可能的降解产物等。质量研究的结果也可以验证其结构的正确性。如含水情况等。

（二）质量研究的地位

及与药学研究其它方面的关系11剂型、处方工艺和质量研究的关系结合剂型的特点、给药途径和制备工艺确定～透皮制剂——释放度脂质体——粒度、包封率、泄漏率和有机溶剂残留口服固体制剂——溶出度/释放度注射剂——pH、无菌、热原或细菌内毒素等

（二）质量研究的地位

及与药学研究其它方面的关系12质量标准和质量研究的关系质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品质量的直接措施，当然质量更取决于GMP，～中的项目能灵敏反映产品质量的变化情况，限度要依据安全性和有效性的研究结果确定。有些项目的限度还要参考稳定性研究结果。质量研究是质量标准建立的基础。（二）质量研究的地位

及与药学研究其它方面的关系13稳定性研究和质量研究的关系稳定性研究可以提示质量研究的内容（二）质量研究的地位

及与药学研究其它方面的关系14（三）本课程的预期目标

质量研究工作要紧紧围绕产品、围绕着试验目的进行，以“需要”和“满足要求”为原则，既要避免“大而全”，又要避免“千篇一律”。质量研究工作贯穿药品研发和生产全过程，而不是研究一次，终身受用，要根据质量变化情况进行相应的质量研究和方法再验证，强化该工作的一贯性。

最终目标是提高研发水平，规范申报资料，减少发补。15二、确定质量研究的主要内容

（一）、确定质量研究的内容需要考虑的几个方面1、

所研制的产品特性2、

制备工艺对产品质量的影响3、

药品的稳定性4、

文献资料161.

研制的产品特性原料药一般要考虑其结构特征、理化性质等；如单一光学异构体药物要进行异构体杂质的研究、溶于水的成盐药物要进行酸度研究等。制剂则要考虑不同剂型的特点、临床用法，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响；如口服固体制剂要进行溶出度研究、缓释制剂要进行释放度研究、脂质体要进行粒度和包封率等研究，注射剂要进行pH、无菌和热原（或细菌内毒素）研究，眼用制剂中含有防腐剂、注射剂中含有抗氧剂或稳定剂等也要进行研究。

172.

制备工艺对产品质量的影响原料药在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终产品质量有影响的内容均要进行研究。因制剂的辅料不同、工艺不同产生的对产品质量的影响，以及降解产物等也应进行研究。同时还应对生产规模的变化对产品质量影响的内容进行研究（产生新的杂质或/和原有杂质量的增加等）。

183.药品的稳定性确定质量研究内容时还应考虑药品稳定性方面的特点，通常要考虑在储存过程中质量可能的变化的情况。根据产品稳定性的特点设置质量研究的内容，如晶型再储存过程中发生变化，就要对晶型（具有晶型选择性的药物）进行研究；头孢类抗生素再储存过程中易形成聚合物，就要对聚合物进行研究；某些药物在储存过程中易发生降解，就要对降解产物进行研究。

194.文献资料对仿制国外或国内已上市的产品，还要参考有关的文献资料，确定是否需要进行质量研究的内容。20（二）、质量研究用样品的要求采用多批（至少三批）进行，其工艺和质量应稳定。药品临床前的质量研究工作可采用有一定规模制备的样品进行。临床期间应对中试放大或工业化生产规模的多批样品进行质量研究工作。21（三）、原料药质量研究的

一般内容原料药的研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

221.性状：1.1外观、色泽、嗅、味、结晶性1.2溶解度1.3熔点或熔距1.4旋光或比旋度1.5吸收系数等1.6其它：相对密度、凝点、馏程、折光率、粘度、碘值、酸值、皂化值、羟值等。

232.鉴别：目的是确定被测物为目标化合物。采用的方法应具备专属性、灵敏度、重复性好，操作简便。2种以上，从不同角度来验证目标化合物。必要时对异构体药物要有专属性强的鉴别试验（手性环境）。

243.检查

3.1杂质3.2有机溶剂残留3.3晶型：因物质的晶型不同，其物理化学性质会有不同（如熔点、溶解度和稳定性等），并可能对吸收有影响，进而影响生物利用度；故应对结晶药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象。尤其对难溶性药物，其晶型如果影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。熔点、红外吸收光谱、粉末X－射线衍射、热分析——专属性——选择有效晶型。3.4粒度：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药——安全性、有效性3.5溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度：前二者是控制不溶性杂质和产色杂质的有效方法3.6干燥失重和水分：原料药常规——区分结晶水和吸附水。3.7异构体：顺反异构体和光学异构体，可能存在不同的药效或活性3.8其它：根据研制产品的具体情况，以及工艺和储存过程中发生的变化有针对性地设置检查研究项目。如聚合物的平均分子量等。抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。

251.含量（效价）测定——原料药的主要指标之一理化方法测定药物含量——含量测定生物或酶化学法——效价测定

26原料药质量研究的重点内容1安全性相关：有关物质、异构体、特殊杂质、有机溶剂残留2有效性相关：晶型、粒度等27化学原料药质量研究中的常见问题与分析

邵颖

常见问题分析

研究项目不全未充分分析药物的结构特征：成盐、旋光、聚合等未充分分析药物的理化性质：熔点、晶型、颜色、溶解度、水分等忽视了制备工艺中使用的有机溶媒或特殊试剂忽视了具体的制备工艺过程：特定工艺引入的杂质、方法专属性未考虑药物的用途与用法：注射用、长期使用的制剂原料28方法学研究不规范方法学选择的依据不足理论或文献方法验证不系统专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等（有关物质、有机溶剂残留、含量）。——内容不全、重点不明、方法不科学。三、数据积累有限——最好有放大的工艺参数研究29（四)、制剂质量研究的一般内容

结合制剂工艺、剂型，也包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

鉴别：注意排除辅料干扰30检查:除通则项目外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目

口服片剂、胶囊溶出度、杂质、脆碎度—片剂缓释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂释放度小剂量制剂含量均匀度：10mg/5%;2mg/2%;25mg注射剂pH、溶液颜色、无菌、热原或细菌内毒素等注射用粉末、冻干品干燥失重或水分大输液重金属、不溶性微粒31制剂质量研究中的常见问题与分析

陈海峰制剂质量研究工作通常必须考虑辅料和工艺的影响，紧扣剂型特点常见问题1.项目不全：常规项目、理化性质、工艺、稳定性、临床2.分析方法选择不当：原料药的理化特征、处方忽略制剂本身的影响忽略了临床应用特点：溶出介质忽略了稳定性研究结果分析方法未能通过方法验证3.方法学验证不充分：辅料32三、方法学研究（一）方法的选择1.方法选择的一般原则应针对研究项目的目的选择。依据：文献、理论及试验；尽量选择不同原理的鉴别方法：化学法、色谱法、光谱法——方法之间的互补性；常规项目参考药典，鉴别项——专属性；检查项——专属性、灵敏度和准确度；含量——专属性和准确度；有关物质和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，择优选择。332.常规项目建议参照现行药典3.针对所研制产品的试验方法鉴别：明确反应原理制剂的鉴别方法要求尽可能与原料同，但需注意：辅料可能的干