丁周志-难治性肾病的处理

难治性肾病综合征的规范化治疗

蚌埠医学院第一附属医院儿科丁周志肾病综合征的定义1.大量蛋白尿：1周内3次尿蛋白定性(+++)～(++++)，或随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0；24h尿蛋白定量≥50mg/kg。2.低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g/L。3.高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/L。4.不同程度的水肿。以上4项中以1和2为诊断的必要条件‘”。10/17/20232Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren临床分型1．依据临床表现可分为以下两型：(1)单纯型NS(simpletypeNS)：只有上述表现者。(2)肾炎型NS(nephritictypeNS)：除以上表现外。尚具有以下4项之1或多项者：①2周内分别3次以上离心尿检查RBC≥10个/高倍镜视野(HPF)，并证实为肾小球源性血尿者；②反复或持续高血压(学龄儿童≥130/90mnlHg，学龄前儿童≥120/80mmHg)，并除外使用GC等原因所致；③肾功能不全。并排除由于血容量不足等所致；④持续低补体血症。10/17/20233Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren2000年珠海会议有关小儿肾功能诊断的指标(1)肾功能正常期：血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)及内生肌酐清除率(CCr)正常；(2)肾功能不全代偿期：血BUN、SCr值正常，CCr为50一80ml/(min·1.73m2)；(3)肾功能不全失代偿期：血SCr和BUN增高，CCr为30一50ml(min·1.73m2)；(4)肾功能衰竭期(尿毒症期)：CCr为l0一30ml/(min·1.73m2)，SCr>353.6μmol/L，并出现临床症状，如疲乏、不安、胃肠道症状、贫血、酸中毒等；(5)终末肾：CCr<10ml/(min·1.73m2)，如无肾功能替代治疗难以生存。10/17/20234Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren难治性肾病综合征概念25年前：指在足量激素治疗8至12周以上病情仍未缓解的肾病综合征。现在：比较广泛初治激素耐药、初治敏感继之无效（迟发性耐药）频复发（反复）、激素依赖10/17/20235Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren糖皮质激素治疗反应激素敏感型NS(Steroid-sensitiveNS，SSNS)：以泼尼松足量[2mg/(kg·d)或60mg/(m2·d)]治疗≤4周尿蛋白转阴者。激素耐药型NS(Steroid-resistantNS，SRNS)：以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性者。激素依赖型NS(Steroid-dependentNS,SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。10/17/20236ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenResponsetocorticosteroidtherapy迟发性耐药：在1次或多次完全缓解后出现用药4周及以上时间仍蛋白尿持续存在KDIGO10/17/20237ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenNS复发与频复发1．复发(Relaps)连续3d，晨尿蛋白由阴性转为(+++)或(++++)．或24h尿蛋白定量≥50mg/kg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0。2．频复发(Frequentlyrelaps，FR)指肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。10/17/20238ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenNS的转归判定1．临床治愈：完全缓解，停止治疗>3年无复发。2．完全缓解(CR)：血生化及尿检查完全正常。3．部分缓解(PR)：尿蛋白阳性<(+++)。4．未缓解：尿蛋白≥(+++)。10/17/20239Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren完全缓解与部分缓解(1)完全缓解(CR)：至少连续3d，满足下列3项中任何1项：①试纸条法尿蛋白(－)或(±)；②尿蛋白定量<4mg/(h·m2)；③随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)<0.2。(2)部分缓解(PR)：尿蛋白较基线值减少≥50％和(或)尿蛋白/肌酐(mg/mg)在0.2~2.0和(或)水肿消失和(或)血白蛋白>25g／L。KDIGO10/17/202310Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren初治是否正规？激素初治：可分以下两个阶段[A/I]：(1)诱导缓解阶段：足量泼尼松(泼尼松龙)60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高的标准体重计算)，最大剂量80mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程6周。(2)巩固维持阶段：隔日晨顿服1.5mg/kg或40mg/m2(最大剂量60mg/d)，共6周，然后逐渐减量。10/17/202311Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren特别注意1.激素用量有性别和年龄的差异。初始的大剂量泼尼松对>4岁的男孩更有效，男孩最大剂量可用至80mg/d。2.对<4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg/m24周，然后改为隔日60mg/m24周，以后每4周减10mg/m2至停药，此种长隔日疗法比每日60mg/m26周，然后改为隔日40mg/m26周的方法能减少患儿的复发率。3.诱导缓解时采用甲泼尼龙冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与单纯口服泼尼松治疗相比，经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗。10/17/202312Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren减少复发的机会1．积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解。2.重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60mg/m2或2mg/(kg·d)(按身高的标准体系计算)，最大剂量80mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40mg/m2或1.5mg/kg隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量。10/17/202313Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren注意3.在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，可降低复发率。10/17/202314ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenCorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS(1)拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量(0.5~0.25mg/kg)，隔日口服，连用9~18个月。(2)在感染时增加激素维持量：患儿在隔日口服泼尼松0.5mg/kg时出现上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d，可降低2年后的复发率。10/17/202315ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenCorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS(3)改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高，对这部分患儿可用氢化可的松7.5~15mg/d口服或促肾上腺皮质激素(ACTH)静滴来预防复发。对SDNS患儿可予ACTH0.4U/(kg·d)(总量不超过25U)静滴3-5d，然后激素减量，再用1次ACTlt以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素。10/17/202316ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenCorticosteroidtherapyforFRandSDSSNS(4)更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66％的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加。10/17/202317ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenTreatmentofFRandSDSSNSwithcorticosteroidsparingagents烷化剂：环磷酰胺(CTX)，苯丁酸氮芥(CHL)左旋咪唑钙神经蛋白抑制剂（CNIs）：环孢霉素A（CsA)，他克莫司（FK506)霉酚酸酯（MMF)利妥昔单抗（rituximab）10/17/202318Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren环磷酰胺Cyclophosphamide口服剂量：2~3mg/(kg·d)分次口服，共8周,总剂量≤200mg/kg.CTX3mg/(kg·d)联合泼尼松治疗的效果较2mg/(kg·d)联合泼尼松的效果好.治疗时患儿的年龄大于5.5岁效果较好，缓解率为34％，而<5.5岁患儿的缓解率为9％.FRNS治疗效果好于SDNSCyclophosphamide(2mg/kg/d)begivenfor8–12weeks(maximumcumulativedose168mg/kg).Cyclophosphamidenotbestarteduntilthechildhasachievedremissionwithcorticosteroids.Thesecondcoursesofalkylatingagentsnotbegiven.KDIGO10/17/202319Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren环磷酰胺静脉冲击疗法CTX8~12mg/(kg·d)静脉冲击疗法，每2周连用2d，总剂量≤200mg/kg.CTX500mg／(m2.次)，每月1次静注，共6次。同时水化和碱化尿液静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比，两者有效率无差异，而WBC减少、脱发、感染等不良反应较口服法轻。10/17/202320Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren苯丁酸氮芥ChlorambucilCHL可明显减少6个月、12个月时的复发，且与CTX的疗效相似，但其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率均高于CTX。其性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近目前已很少推荐用于临床Wesuggestthatchlorambucil(0.1–0.2mg/kg/d)maybegivenfor8weeks(maximumcumulativedose11.2mg/kg)asanalternativetocyclophosphamide.(2C)KDIGO10/17/202321Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren左旋咪唑Levamisole适用于常伴感染的FRNS和SDNS。剂量：2.5mg/kg，隔日服用12~24个月。治疗6个月以上，其降低复发效果相当于CTX8~12周的效果，可降低6个月、12个月、24个月复发风险.可减少激素的用量，在某些患儿可诱导长期的缓解。Wesuggestthatevamisolebegivenatadoseof2.5mg/kgonalternatedaysforatleast12monthsasmostchildrenwillrelapsewhenlevamisoleisstopped.Asmallerdose(2.5mg/kgoflevamisoleon2consecutivedaysperweek)didnotreducetheriskofrelapsecomparedtoPlacebo.KDIGO10/17/202322Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren环孢素A(CsA)剂量：3~7mg/(kg·d)或100~150mg/(m2·d)，调整剂量使血药谷浓度维持在80～120ng/ml，疗程1～2年。CsA治疗6个月时的疗效和CTX或苯丁酸氮芥(CHL)无差异，但后二者在2年时维持的缓解率明显高于CsACyclosporinebeadministeredatadoseof4–5mg/kg/d(startingdose)intwodivideddoses.3–6mg/kg/dintwodivideddosestargeting12-hourtroughlevelsof80–150ng/ml[67–125nmol/l].KDIGO10/17/202323Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren环孢素A(CsA)CsA用药时能维持持续缓解，停药后即刻或90d内90％患儿复发，30％的患儿重复使用时无效.每日较小剂量单次服用CsA治疗，可增加药物的峰浓度，对谷浓度无影响，能达到同样的治疗效果，同时可减少不良反应，并能增加患儿的依从性。10/17/202324Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren环孢素A(CsA)联合应用CsA和小剂量酮康唑(50mg/d)，可提高CsA的血药浓度，减少CsA用量，不仅能达到同样的疗效，还可减轻肾损害的发生率，降低治疗费用。CsA治疗时间>36个月、CsA治疗时患儿年龄<5岁及大量蛋白尿的持续时间(>30d)是CsA肾毒性(CBAN)发生的独立危险因素。10/17/202325Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren他克莫司(FK506，Tacrolimus)剂量：0.10～0.15mg/(kg·d)，维持血药浓度5~10ug/L，疗程12～24个月。FK506的生物学效应是CsA的10～100倍，不良反应较CsA小。对严重SDNS治疗的效果与CsA效果相似。Suggest：Tacrolimus0.1mg/kg/d(startingdose)givenintwodivideddosesbeusedinsteadofcyclosporinewhenthecosmeticside-effectsofcyclosporineareunacceptable.KDIGO10/17/202326Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren钙神经蛋白抑制剂应用时要注意MonitorCNIlevelsduringtherapytolimittoxicity.治疗期间监测CNIs血药浓度，以减少毒性。CNIsbegivenforatleast12months,asmostchildrenwillrelapsewhenCNIsarestopped.停止CNIs治疗后多数儿童会复发，因此，建议CNIs治疗至少12个月。KDIGO10/17/202327Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren霉酚酸酯(MMF)剂量：20～30mg/(kg·d)或800～1200mg/m2，分两次口服(最大剂量1g，每天2次)，疗程12～24个月。①长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复发率，未见有明显的胃肠道反应和血液系统副作用。②对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA的用量，可替代CsA作为激素的替代剂。③MMF停药后，68.4％患儿出现频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗。10/17/202328Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren利妥昔布(rituximab，RTX)剂量：375mg/m2·次)，每周1次，用1～4次。对其它治疗无反应、副作用严重的SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效。Suggest：RituximabbeconsideredonlyinchildrenwithSDSSNSwhohavecontinuingfrequentrelapsesdespiteoptimalcombinationsofprednisoneandcorticosteroid-sparingagents,and/orwhohaveseriousadverseeffectsoftherapy.KDIGO10/17/202329Progressofmanagementofkidneydiseasesinchildren长春新碱(VCR)剂量：1mg／m2，每周1次，连用4周，然后1.5mg／m2，每月1次，连用4个月。能诱导80％SDNS缓解，对部分使用CTX后仍FR的患儿可减少复发次数。10/17/202330ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenAdvantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNSCyclophosphamideAdvantages：Prolongedremissionofftherapy；InexpensiveDisadvantages：LesseffectiveinSDSSNS；Monitoringofbloodcountduringtherapy；Potentialseriousshort-andlong-termadverseeffects；Onlyonecourseshouldbegiven.ChlorambucilAdvantages：Prolongedremissionofftherapy；InexpensiveDisadvantages：LesseffectiveinSDSSNS；Monitoringofbloodcountduringtherapy；Potentialseriousadverseeffects；Onlyonecourseshouldbegiven；NotapprovedforSSNSinsomecountries.KDIGO10/17/202331ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenAdvantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNSLevamisoleAdvantages：Fewadverseeffects；GenerallyinexpensiveDisadvantages：Continuedtreatmentrequiredtomaintainremission；Limitedavailability；NotapprovedforSSNSinsomecountries.Mycophenolatemofetil

Advantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithFRandSDSSNS；FewadverseeffectsDisadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；ProbablylesseffectivethanCNIs；Expensive；NotapprovedforSSNSinsomecountries.KDIGO10/17/202332ProgressofmanagementofkidneydiseasesinchildrenAdvantagesanddisadvantagesofcorticosteroid-sparingagentsasfirstagentforuseinFRorSDSSNSCyclosporineAdvantages：ProlongedremissionsinsomechildrenwithSDSSNS.Disadvantages：Continuedtreatmentoftenrequiredtomaintainremission；Expensive；Nephrotoxic；Cosmeticside-effects.TacrolimusAdvantages：Prolongedremiss