第九章 生物碱2012

第九章生物碱

(Alkaloids)

一、生物碱概述二、生物碱的分布三、生物碱的分类四、生物碱的性质五、生物碱的提取和分离六、生物碱的结构鉴定七、生物碱的提取分离第九章生物碱

生物碱是一类十分重要的天然有机化合物，也是一类研究得最早的有生物活性的天然化合物。一、概述自从1806年德国学者F.W.Serturner从鸦片中分出吗啡（morphine）以后，迄今已从自然界分出10000多种生物碱，生物碱广泛分布于植物界，其中许多重要的植物药如鸦片、麻黄、金鸡纳、番木鳖、汉防己、莨菪、苦参、长春花、三尖杉等等都主要含有生物碱成分。在《全国医药产品大全》中收载的生物碱药物及其制剂达六十余种。植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性，如：鸦片中的吗啡——镇痛作用；麻黄中的麻黄碱——止喘作用；长春花中的长春碱——抗癌活性；黄连中的小檗碱—抗菌消炎作用；山莨菪碱—抗中毒性休克作用石蒜中的生物碱加兰他敏—具有拟胆碱作用利血平—降压作用由此可看出，在临床用药中生物碱类成分占据着重要的地位。生物碱化学结构研究为合成药物提供了

线索，如：

植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）

虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久

用容易成瘾。

化学合成工作者对它进行结构改造，从中找到普鲁卡因（procaine），不但结构较古柯碱简单，毒性也大大地被降低了，成为临床广泛使用的局部麻醉药物。

现有的很多合成止痛药就是根据吗啡的化学结构而设计的。在生物碱的研究中，创新出不少研究方法、技术和反应，这对天然有机化学的发展起着重要的促进作用。一.生物碱的含义

生物碱一般指植物中含N的有机化合物（蛋白质，肽类，氨基酸等除外〕。较为确切的表述：含有负氧化态氮原子、存在于生物有机体的环状化合物。生物碱的分布生物碱主要分布于植物界,在动物中发现得很少。在高等植物尤其在双子叶植物中分布为广：①在双子叶植物的小檗科(Berberidaceae)，毛茛科(Rununcu-laceae)，木兰科(Magnoliaceae)，防己科(Menisperma-ceae)，罂粟科(Papaveraceae)，芸香科(Rutaceae)等植物中广为分布；②裸子植物中，在红豆杉科红豆杉属(Taxus)，松柏科松属(Pinus)，云杉属(Picia)，三尖杉科三尖杉属Cepha-lotaxus)，麻黄科麻黄属(Ephedra)等属植物中有分布；③少数单子叶植物如石蒜科，百部科(Stemonaceae)，百合科(Liliaceae)等植物中有分布。在低等植物中，生物碱分布少，而且结构一般为简单。生物碱在生物体中的存在部位和含量往往差别很大，一般来说，含量在千分之一以上即为高含量。分布规律1、在系统发育较低级的类群中，生物碱分布较少或无。表现在：藻类、水生植物、异养植物中未发现生物碱。菌类植物如麦角菌类等少数植物中含有生碱。地衣、苔藓类植物中仅发现少数简单的吲哚类生物碱。蕨类植物中除简单类型的生物碱如烟碱外，结构复杂的生物碱则集中分布于小叶型的真蕨如木贼科、卷柏科、石松科等植物中。2、生物碱集中分布在系统发育较高级的植物类

群（裸子植物，尤其是被子植物）。

表现在：

裸子植物中，仅紫杉科红豆杉属、松柏科属、云杉属、油杉属、麻黄科麻黄属、三尖杉科三尖杉属等植物含有生物碱。少数被子植物的单子叶植物中，生物碱主要分布于百合科、石蒜科、百部科等植物中。在被子植物中古生花被类双子叶植物中，生物碱主要分布于毛茛科、木兰科、小檗科、防己科、马兜铃科、芸香科等植物中。在被子植物后生花被双子叶植物中，生物碱主要分布在龙胆科、夹竹桃科、茜草科、紫草科、菊科等植物中。3、生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中。4、在同科不同属中，可存在相同的生物碱。5、同一种植物中可能找到含有几种基核类型的生物碱。6、在同一种植物中往往含有一系列生物碱。但对于一种植物来说，生物碱往往在植物的某种器官含量较高。如长春花中已分离出70多种生物碱。7、越是特殊类型的生物碱，其分布的植物类群就越窄。植物亲缘关系相近的品种往往含有化学结构相同或类似的生物碱，这种联系为发现和寻找新的药物资源提供了有效的途径。三、生物碱的存在形式

根据分子中氮原子所处的状态主要分为六类1、游离碱2、盐类3、酰胺类4、N-氧化物5、氮杂缩醛类6、其它亚胺类在植物体内，除以酰胺形式存在的生物碱外，仅少数碱性极弱的生物碱如那碎因、那可丁等以游离形式存在，而绝大多数生物碱是以盐的形式存在的。生物碱生物合成的基本原理

第二节生物碱生物合成的基本原理※基本原理：环合反应与单键的断裂；※前体化合物：MVA、氨基酸与醋酸；※氨基酸包括：鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、色氨酸与邻氨基苯甲酸等。※鸟氨酸分子结构：一、环合反应(一).一级环合：指最先形成N-杂环的反应。1、形成内酰胺：限于肽类生物碱

ATP两分子间发生反应2、形成schiff’sbase：比较广泛Schiff’sbase-H2O加成3、Mannich氨甲基化反应①定义：含有α-H的酮与甲醛及胺（伯胺、仲胺或NH3）反应，可在酮的α-位引入氨甲基。②生物体的Mannich缩合反应：醛+胺+负碳离子经缩合反应得到Mannich碱。◆负碳离子：含活泼氢的化合物。◆Mannich碱：即含N原子的杂环体系。

(二).次级环合：N-杂环生物碱的再环合。1、酚氧化偶联反应①酚自由基形成②自由基之间偶联（即配对反应）形成C-C键、C-O键和C-N键例如：（S）-网状番荔枝碱发生酚氧化的邻-对偶联生成吗啡碱邻-对偶联

生物碱中邻-邻偶联方式较少邻-邻偶联生物碱中自由基与可极化的双键之间发生反应形成C-C键。邻-碳偶联S-scoulerine再芳香化：（主要通过烯醇化、C-C的迁移和裂解）◆烯醇化：偶联位置上必须有氢原子存在。◆C-C键迁移：经二烯酮重排发生C-C键迁移后再芳香化。A环再芳构化保尔定

二烯酮重排机理H+H+R1迁移R1迁移-H2O1)-H+2)芳构化1)-H+2)芳构化环己二烯酮环己二烯醇◆C-C键裂解-再芳香化2、亚胺盐次级环合反应二、C—N键的裂解1、内酰胺开环最简单的C—N键裂解是内酰胺开环反应。某些条件下，仲胺可通过氧化转化成内酰胺，在进行C—N键裂解。2、Hofmann消除和vonbraun降解S-刺罂粟碱白屈菜碱Hofmann消除S-刺罂粟碱普罗托品Hofmann消除第三节生物碱的分类、生源及其分布

生物碱分类主要有三种方法：（1）来源分类（2）化学分类（3）生源结合化学分类按3)法分类的生物碱可以分为氨基酸途径生成的生物碱和萜类及甾体来源的生物碱。一、有机胺类生物碱定义：有机胺类生物碱是指氮原子不结合在环内的一类生物碱中药麻黄麻黄中含有多种生物碱，具有极重要的药用价值。麻黄碱有兴奋中枢神经、诱发出汗、抗过敏等作用；麻黄挥发油有抑制流感病毒和解热镇静作用；麻黄碱可降低血压；伪麻黄碱能利尿。在中医药中，麻黄全草入药，是一种极具价值的中药植物资源。二、吡咯类生物碱主要是由吡咯或四氢吡咯衍生而成。1、简单吡咯类生物碱特点：该类生物碱结构简单、数目较少、活性较弱，其氮原子以叔氮形式存在于吡咯环上。如：从细叶益母草中分离得到水苏碱。

从古柯叶中分离得到的液体生物碱红古豆碱从新疆党参中分离分离得到的具有降压作用的党参碱。2、吡咯里西啶类生物碱特点：这类生物碱是两个吡咯烷共用一个氮原子的稠环衍生物。多具有很强的毒性，能够导致肝中毒。具有抗癌活性具有抗高血压活性的阔叶千里光碱三、哌啶类生物碱哌啶类生物碱是一类以哌啶环为母体结构的生物碱，来源于赖氨酸代谢途径。基本母核如下：1、吡啶类生物碱

如：烟草中能引起烟瘾的主要成分烟碱，八角枫中具有肌肉松弛作用的毒藜碱，蓖麻中具有肝肾损害毒性的蓖麻碱。2、哌啶类生物碱

该类生物碱是以哌啶为母核。如：有剧毒作用的毒芹碱，具有抗惊厥和镇静作用的胡椒碱，杀虫作用的槟榔碱等3、吲哚里西啶类生物碱

该类生物碱是哌啶环和吡咯环共用一个氮原子的稠环衍生物。如：具有中枢兴奋作用的一叶萩碱。4、喹诺里西啶类生物碱

该类生物碱是两个哌啶环共用一个氮原子的稠环衍生物。如：具有抗癌活性的苦参碱和氧化苦参碱。苦参碱已经开发成药品用于临床，其具有的广谱杀菌在农业病虫害防治方面也发挥着重要作用。可引起子宫收缩的金雀花碱用于治疗Ⅱ型糖尿病的羽扇豆碱四、托品类生物碱托品类生物碱（tropines)是吡咯环和哌啶环骈合而成的，两环共用一个氮原子和两个碳原子形成托品烷基本骨架，来源于鸟氨酸代谢途径。药理作用

为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛(包括解除血管痉挛，改善微血管循环)；抑制腺体分泌；解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快；散大瞳孔，使眼压升高；兴奋呼吸中枢。【适应症】在临床上的用途主要是：(1)抢救感染中毒性休克：(2)治疗锑剂引起的阿-斯综合征：(3)治有机磷农药中毒(4)缓解内脏绞痛：包括胃肠痉挛引起的疼痛、肾绞痛、胆绞痛、胃及十二指肠溃疡

(5)用为麻醉前给药：皮下注射0.5mg，可减少麻醉过程中支气管粘液分泌，预防术后引起肺炎，并可消除吗啡对呼吸的抑制。(6)用于眼科：可使瞳孔放大，调节功能麻痹，用于角膜炎、虹膜睫状体炎。用1%～3%眼药水滴眼或眼膏涂眼。滴时按住内眦部，以免流入鼻腔吸收中毒。

五、喹啉类生物碱喹啉类生物碱（quinolines)是以喹啉环为基本母核衍生而成的，来源于邻氨基苯甲酸途径。这类生物碱主要包括具有抗疟活性的奎宁类和具有抗肿瘤活性的喜树碱类。喜树碱为DNA拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，其结构改造产物有许多已经成药，如依立替康用于治疗直肠癌于1994年在美国上市。用于治疗结肠癌、胃癌、肝癌等消化系统肿瘤的羟喜树碱也已在我国上市。六、吖啶酮类生物碱

这类生物碱是以9（10H)-吖啶酮为基本母核衍生而来的。如：吴茱萸中分离得到的吴茱萸宁（evoprenine)七、异喹啉类生物碱

异喹啉类生物碱主要以异喹啉或四氢异喹啉为基本母核，可分为简单异喹啉类、苄基四氢异喹啉类、苯乙基四氢异喹啉类及吐根碱。

1、简单异喹啉类该类生物碱种类较少、结构简单。如：具有降压作用的萨苏林和萨苏里丁。2、苄基四氢异喹啉类该类生物碱数量多、均含有一个四氢异喹啉骨架，同时更多的环系和复杂的取代而形成多种结构。按骨架类型分15类，其中主要有7类：苄基四氢异喹啉类、双四氢异喹啉类、阿朴啡类和异阿朴啡类、吗啡烷类、原小檗碱和小檗碱类、普罗托品类、菲啶类。1、苄基四氢异喹啉类如：具强心作用的去甲乌药碱、具解痉作用罂粟碱。罂粟盐酸罂粟碱

用于治疗脑、心及外周血管痉挛所致的缺血，肾、胆或胃肠道等内脏痉挛。注射用盐酸罂粟碱为医保乙类用药，主要用于心脏内科扩张冠状动脉血管和显微外科手术中解除血管痉挛的辅助治疗，可改善病变部位的血管痉挛，并具有溶解血栓、抗凝、降低毛细血管脆性等作用。

厚朴煎剂对肺炎球菌、白喉杆菌、溶血性链球菌、枯草杆菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌等有抑制作用；对肠管，小剂量出现兴奋，大剂量则为抑制；对支气管亦有兴奋作用；厚朴箭毒碱能使运动神经末梢麻痹，引起全身骨骼肌松弛；有降压作用，降压时反射性地引起呼吸兴奋，心率增加。2）双苄基四氢异喹啉类

此类生物碱是由两分子的基四氢异喹啉类通过1~3个醚氧键相连二聚体或三聚体汉防己专利:自粉防己提取的制备物及其用途

本发明涉及一种自粉防己提取的制备物及其在制备用于化疗增敏或增效、放疗增敏、升高机体白细胞水平、抗肿瘤或抗过敏的药物中的用途。所述制备物主要含有汉防己甲素和汉防己乙素，二者的比例为9∶1至8∶2(摩尔)，其是通过以下方法得到的：(1)将粉防己粉末或饮片用稀酸提取，收集酸冷浸液；用水浸洗，收集水液；合并酸冷浸液和水液，加入碱调节pH至10-12，放置过夜；(2)过滤步骤(1)的液体，将固体干燥后，粉碎，得到粉末1；(3)将粉末1用醇加热回流30分钟提取；(4)将步骤(3)的醇液浓缩、放置、过滤得到固体2；(5)将固体2溶于热氨性乙醇，放置结晶。本发明还涉及汉防己甲素或其药学可接受的盐在制备用于升高机体白细胞水平的药物中的用途。3)阿朴啡类和异阿朴啡类阿朴啡类生物碱是由苄基四氢异喹啉的苄基部分苯环和四氢异喹啉部分的8位脱去一分子氢形成的四环化合物。异阿朴啡类的不同之处是除了含氮环的3个环不是形成菲核而是形成蒽核。如：具有降压作用的木兰碱以及清热解毒，祛风利湿的千金藤碱。4）吗啡烷类

此类生物碱是由苄基四氢异喹啉经酚羟基氧化、碳碳偶联等过程产生的含部分饱和菲核的具有四环基本骨架结构的一类生物碱。吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量约10-15%），1806年法国化学家F·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长眠不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的名字将这个物质命名为“吗啡”（Morphine）。

（3）对心血管系统的作用：治疗量吗啡对血管和心率无明显作用，大剂量吗啡可引起体位性低血压及心动过缓。

（4）对消化系统的作用：对胃肠道平滑肌、括约肌有兴奋作用，使它的张力提高，蠕动减弱，因此有止泻和治便秘的效果。

纯净吗啡为无色或白色结晶或粉末，难溶于水，易吸潮。随着杂质含量的增加颜色逐渐加深，粗制吗啡则为咖啡似的棕褐色粉末。在“金三角”地区，吗啡碱和粗制吗啡又称为“黄皮”、“黄砒”、“1号海洛因”等，呈白色、浅黄或棕色。鼻闻有酸味，但吸食时有浓烈香甜味。滥用吗啡者多数采用注射的方法。在同样质量下，注射吗啡的效果比吸食鸦片强烈10-20倍。

医用吗啡一般为吗啡的硫酸盐、盐酸盐或酒石酸盐，易溶于水，常制成白色小片状或溶于水后制成针剂。其药理作用有：

（1）对中枢神经系统的作用：强烈的麻醉、镇痛作用。（2）对呼吸系统的作用：吗啡能抑制大脑呼吸中枢和咳嗽中枢的活动，使呼吸减慢并产生镇咳作用。急性中毒会导致呼吸中枢麻痹、呼吸停止至死亡。

（3）对心血管系统的作用：治疗量吗啡对血管和心率无明显作用，大剂量吗啡可引起体位性低血压及心动过缓。

（4）对消化系统的作用：对胃肠道平滑肌、括约肌有兴奋作用，使它的张力提高，蠕动减弱，因此有止泻和治便秘的效果。

5）原小檗碱和小檗碱（二者区别在于D环氢化程度不同。)

小檗碱的来源：

刺黄连，黄柏的叶、皮、根的提取物

黄柏药理作用：对痢疾杆菌，霍乱菌金黄色葡萄球菌，沙门氏菌，变形杆菌，脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。

(1)口服不良反应较少，偶有恶心、呕吐、皮疹和药热，停药后即消失。(2)静脉注射或滴注可引起血管扩张、血压下降、心脏抑制等反应，严重时发生阿斯综合征，甚至死亡。中国已宣布淘汰盐酸小檗碱的各种注射剂。少数人有轻度腹或胃部不适,便秘或腹泻.虽然儿童可以应用，但遗传性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的儿童属禁忌，因本品可引起溶血性贫血以致黄疸6）、普罗托品类生物碱：与原小檗碱和小檗碱类区别是C-N键裂解成三环体系，且多具14-酮基。7、苯菲啶类生物碱：如血根碱

来源：

白屈菜的全草；紫堇的块根；博落回的全草；血水草的地上部分。

生物活性：抗菌作用；抗锥虫作用；抗肿瘤作用；对中枢神经有麻醉作用；

主要的化学成分：白屈菜碱、白屈菜红碱、血根碱、普托品、小檗碱等3、苯乙基四氢异喹啉类分布较少，但生物活性较高。如：对白血病有较好疗效的三尖杉碱和三尖杉酯碱等。三尖杉酯碱高三尖酯碱氯化钠注射液

适用于各型急性非淋巴细胞白血病，对骨髓增生异常综合症、慢性粒细胞性白血病有一定的疗效。1、急性早幼粒细胞性白血病。2、急性单核细胞性白血病。3、急性粒细胞性白血病。4、骨髓增生异常综合症。5、慢性粒细胞性白血病。4、吐根碱类该类生物碱分子结构中常含有一个四氢异喹啉环和一个裂环烯醚萜开环的片段，两部分拼合形成基本骨架。来源：由土根中提取。或由丙酮二羧酸二乙酯合成。

吐根碱为白色无定形粉末；熔点74℃，比旋光度]-50°，呈强碱反应；难溶于水,可溶于有机溶剂。若将微量的吐根碱溶于数滴浓盐酸中，加入过氧化氢少许，即出现黄红色，这是试验吐根碱极灵敏的反应。吐根碱的盐酸盐对溶组织阿米巴滋养体有直接杀灭作用，在临床上用作治疗急性阿米巴病。去氢吐根碱为吐根碱的衍生物，也有强大的杀死溶组织阿米巴滋养体的作用，且毒性反应较轻，已供临床使用。

八、吲哚类生物碱1、简单吲哚类：该类生物碱结构中只有吲哚母核，没有其他杂环结构。2、β－carbolines：harmanine（三）半萜吲哚类生物碱本类又称麦角碱类生物碱麦角学名Clavicepspurpurea(Fr．)Tul．别名麦角菌、黑麦乌米。是麦角菌在寄主植物上所形成的菌核。麦角菌属于囊菌亚门真菌。麦角入药具收缩子宫和止血之功效。但有毒。4、单萜吲哚类生物碱

1.单萜吲哚类

(1)柯南因－士的宁类分子中C15，C20上的氢和C17位上的甲氧基为α构型，C16、C18上的取代基为β-构型。在光和热的影响下，其3β-H易发生差向异构化生成无效的3-异利血平。在光和氧的作用利血平易发生氧化分解而失效。

利血平分子中C16、C18上各有一个酯的结构，利血平及其水溶液较稳定，最稳定的pH值为3·0。但是在酸、碱催化下可发生水解反应，碱性下水解断裂两个酯键，生成利血平酸。临床上利血平用于治疗轻度至中度高血压。5.双吲哚类生物碱：由两分子单萜吲哚类经分子间缩合而成。长春花硫酸长春新碱

（醛基长春碱、硫酸长春醛碱、新长春碱）本品能影响细胞中纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期，对细胞增殖周期的M期有延缓或阻滞作用。此外，还可抑制嘌呤、RNA和DNA的合成。本药属细胞周期特异性药物。临床主要用于治疗急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、恶性淋巴肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道癌等。

六、来源于萜类的生物碱（一）单萜类生物碱（本类主要是环烯醚萜衍生的生物碱）猕猴桃碱木天蓼猕猴桃科植物木天蓼Actinidiapolygama(Sieb、etZucc.)Miq.枝叶，猕猴桃A.chinensisPlanch.果实,软枣猕猴桃A.arguta(Sieb.EtZucc.)Planch.全草,败酱科植物缬草ValerianaofficinalisL.根,根茎。

（二）倍半萜类生物碱石斛碱金钗石斛滋阴生津,清胃降火，益精明月,润肺补肾,补脾益肺,化痰养噪，用於热病伤津，胃阴不足，口乾舌躁,病後虚热,肺虚乾咳,阴伤目暗等证。现代医学研究发现,石斛有一定镇痛解热作用。石斛煎剂内服,能促进胃液分泌,刺激小肠平滑肌收缩,提高其紧张度，有助於消化吸收。还能降低血压，降低血糖,升高白细胞,增强免疫功能,对葡萄球菌有抑制作用。治疗白肉障、青光眼,糖尿病、高血压等症，疗效显著。

（三）二萜类生物碱

乌头全草含有多种生物碱：乌头碱、乌头次碱、新乌头碱等白关附：传统用于治疗关节冷痛和冻疮现代研究表明具有抗心率失常的活性研究人员说，与现有抗心率失常药相比，有完全不同的作用机制，不仅安全有效，不良反应也较少。临床试验表明，它对室性早搏的总有效率为85.7%，对阵发性室上性心动过速的总有效率为78.1%。目前该药已获得国家专利，科学家与深圳大佛制药厂正合作加快其产业化进程，心脏病患者即将用上价廉高效的国产新药。

该项目是国家973计划项目，目前二期临床实验也已经通过验收，盐酸关附甲素也是我国继丹参多酚酸盐之后，拥有自主知识产权的又一个重要新药。七、来源于甾体的生物碱

(一)孕甾烷生物碱（C21）(二)环孕甾烷生物碱（C24）（三）

胆甾烷生物碱（C27）1.胆甾烷类

2.异胆甾烷类辣茄碱来源：于茄科植物辣茄的叶、冬珊瑚的根、茎、果实和茎皮生物活性：1、对心脏节律点的冲动形成有阻碍作用。2、抗菌作用。第四节生物碱的理化性质

一、物理性质1.组成：一般由C、H、O、N四种元素组成，少数含有Cl、S等；2.状态：一般为固体，少数为液体。（1）液体生物碱一般不含氧元素；（2）液体生物碱可随水蒸气蒸馏；（3）固体一般为结晶形，有些为无定形粉未；3.味道：多具苦味，有些极苦；4.颜色：多数呈无色，少数有颜色；5.熔点：多数具确定的熔点，少数具双熔点；6.溶解度：（1）绝大多数仲胺和叔胺生物碱游离碱具亲脂性；（2）绝大多数生物碱盐具亲水性；（3）季铵生物碱具亲水性；（4）具酚羟基、羧基等酸性基因的生物碱具酸碱两性；（5）具内酯基的生物碱，遇碱开环，遇酸又闭环；（6）有些生物碱或生物碱盐具有特殊的溶解性质；二、生物碱的检识(1)常见的沉淀剂碘化铋钾：Dragendorff’sreagent碘－碘化钾试剂碘化汞钾试剂硅钨酸试剂试剂名称组成反应特征碘化物复盐类：碘-碘化钾试剂KI

I2红棕色沉淀碘化汞钾试剂K2HgI4白色沉淀碘化铋钾试剂KBiI4黄至橘红色沉淀重金属盐类：硅乌酸试剂SiO2

12WO3

nH2O淡黄或灰白色沉淀磷钼酸试剂H3PO4

12MO3

2H2O白色或黄褐色沉淀磷钨酸试剂H3PO4

12WO3

2H2O白色或黄褐色沉淀（2）沉淀反应的条件1）反应环境：生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进行。这是由于生物碱与酸成盐易溶于水，生物碱沉淀试剂也易溶于水，且在酸水中较稳定，而反应产物难溶于水，因而有利于反应的进行和反应结果的观察。2）净化处理：生物碱的酸水提取液通常含有蛋白质、多肽、鞣质等成分，这些物质也能与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应。为了避免其干扰，可将酸水也碱化后，用氯仿萃取，除去水溶性干扰成分，然后用酸水从氯仿中萃取出生物碱，以此酸水液进行沉淀反应。（3）生物碱沉淀反应阳性结果的判断1）阳性结果的判断：为了检识的准确性，一般选用三种以上的沉淀试剂进行反应，如果均有生物碱的沉淀反应，可判断为阳性结果。2）需要注意的问题①极少数生物碱不能与一般生物碱沉淀试剂产生反应。如麻黄碱、咖啡碱与多数生物碱沉淀试剂不能发生反应，因而只能用其它检识反应鉴别；②中药中有些非生物碱类物质也能与生物碱沉淀试剂产生沉淀反应，如蛋白质、多糖、氨基酸、鞣质等。因此制备供试品溶液时，需要净化处理除去这些物质，避免其干扰而导致错误的结论。（4）生物碱沉淀反应的应用①检识反应②指导生物碱的提取分离③生物碱的分离纯化④薄层或纸层色谱的显色剂2．显色反应用于生物碱的显色试剂很多，它们往往因生物碱的结构不同而显示不同的颜色。但是，颜色反应仅可作为识别生物碱的参考，因为生物碱纯度不同，显色就有差别。常用的反应见下表：（1）生物碱显色试剂的种类：试剂名称试剂组成颜色特征Macquis试剂含少量甲醛的浓硫酸吗啡紫红色Frohde试剂1%钼酸钠(铵)的浓硫酸小檗碱棕绿色

Mandelin试剂1%钒酸铵的浓硫酸莨菪碱红色三、生物碱的化学性质和反应（一）碱性生物碱分子中都含有氮原子，其氮原子上的孤电子对能接受质子而显碱性。碱性是生物碱的重要性质。通常以酸式离解指数pKa表示。Pka越大，碱性越强Pka<2极弱碱；

Pka=2～7弱碱；

Pka=7～12中强碱；

Pka>12强碱；碱性强度与PKa值的大小顺序一般是：

胍基>季胺碱>脂肪胺基>缺电子芳杂环(吡啶)>酰胺基>富电子芳杂环(吡咯)（2）碱性与分子结构的关系：生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化度、诱导效应、诱导-场效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键形成等有关。2.碱性与分子结构的关系(1)氮原子的杂化度碱性：SP3>SP2>SP

(2)诱导效应(a)吸电性基团取代，碱性减弱；供电性基团取代，碱性增强；

如：二甲胺(Pka10.70)>甲胺(Pka10.64)>氨(Pka9.75)

(b)氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性:

氮原子不处在桥头；强碱性；

氮原子处在桥头；碱性相对较弱；(3)场效应:场效应通过空间直接作用，又称为直接效应。(4)共轭效应若生物碱分子中氮原子孤电子对成p-π共轭体系时，通常情况下，其碱性较弱，生物碱中常见p-π共轭效应主要有三种类型：苯胺型、烯胺型和酰胺型。①苯胺型

②烯胺型氮原子不处在桥头；强碱性；

氮原子处在桥头；碱性相对较弱；仲烯胺碱性较弱叔烯胺碱性较强士的宁新士的宁PKa=8.2PKa=3.8NNOHHHHOHNNOHHHHOH当氮原子处于稠环桥头位置时，受Bredts规则限制，烯胺型体系不易发生质子化，而呈双键的诱导效应的影响，碱性减弱。如：③酰胺型(5)空间效应(6)分子内氢键

练习NNHNMeMeNHNNOMeNNHHCONHCHMeCH2OHMe123brevicolline123evodiamine吴茱萸碱ABC123麦角新碱ergonovine3>2>13>2>12>3>1NMeMeHOMeOOHNMeOOHMeOOMeNHOHOHOH+ABC厚朴碱去甲乌药碱罂粟碱A>B>CNOOOMeOMeOONOHOHOOONOHOHOONOHOH+OH-ABCDA>C>D>B(二)成盐1.季胺生物碱的成盐季胺生物碱与酸成盐时，质子与OH

结合成水。通常，盐类与碱又复成季胺碱.但对以亚胺盐形式如小檗碱类和苯菲啶类等形式存在的季铵盐，其在酸碱溶液中存在的形式比较特殊：在碱水溶液中，以氮杂缩醛形式存在。在酸性溶液中，则以季铵盐的形式为主。2.氮杂缩醛(酮)生物碱的成盐这类生物碱与酸作用成亚胺盐，质子与烷氧基结合成醇或水。3.涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐

若生物碱分子中氮孤电子对空间上靠近酮基时，则多产生跨环效应，导致许多理化性质的变化。这类生物碱与酸成盐时，质子化发生在酮基上，且伴随着C—N键的形成。4.烯胺生物碱的成盐

此类生物碱质子化多在

-碳上，而非氮原子。

NOMeOOCHHHOHHNOMeOOCHHNCCRR'NCCRR'HOH+-NCCRR'NCCRR'HOH+-NCCRR'NCCRR'HOH+-H第五节生物碱的提取分离

一、总生物碱的提取（溶剂法、离子交换树脂法、沉淀法）（一）溶剂法1.水或酸水－有机溶剂提取法

原理：利用生物碱盐类易溶于水，难溶于有机溶剂；其游离碱易溶于有机溶剂，难溶于水。操作：用水或0.5%~1%矿酸（硫酸、硝酸、盐酸）水液提取，提取液再用碱（如氨水、石灰乳等）碱化后游离出生物碱，然后用有机溶剂如氯仿、苯等进行萃取，最后浓缩萃取液得亲脂性总生物碱。该法简便易行，但可将中草药中的水溶性杂质提取出来（如皂苷、蛋白质、糖类、鞣质及水溶性色素等）。不适用于含大量淀粉或蛋白质的植物药材。，为了克服上述缺点，可结合阳离子交换树脂法来进一步提取。（浓缩）离子交换树脂法：将酸水提取液