第6章(八) 细胞信号转导

细胞生物学第八章细胞信号转导

●细胞通讯

●细胞的信号分子与受体

●信号转导系统的基本组成与信号蛋白

●通过细胞内受体介导的信号传递

●通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递

●由细胞表面整合蛋白介导的信号传递

●细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息细胞通讯与细胞识别●细胞通讯（cellcommunication）细胞信号传导（cellsignaling）细胞信号转导（signaltransduction）胞外信号分子介导的细胞通讯的基本过程第一节细胞通讯（cellcommunication）

一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化反应，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。

●细胞通讯方式：

分泌化学信号进行通讯

接触性依赖的通讯

间隙连接或胞间连丝实现代谢耦联或电耦联分泌化学信号进行通讯

内分泌（endocrine）

旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）

化学突触（chemicalsynapse）间隙连接或胞间连丝实现代谢耦联或电耦联信号生成细胞合成并释放信号分子到周围环境中；信号分子向靶细胞运输；信号分子与靶细胞受体特异结合并导致受体激活；活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；引发细胞功能、代谢或发育的改变；信号解除并导致细胞反应终止。细胞通讯的基本过程细胞的信号分子与受体

●信号分子（signalmolecule） ●受体（receptor）多为糖蛋白 ●第二信使（secondmessenger）●分子开关（molecularswitches）信号分子：是指细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号诸如各类激素、局部介质和神经递质等，这些化学物质既非营养物，又非能源物质和结构物质，也不是酶，唯一的功能是与细胞受体结合并传递信息；以及物理信号诸如声、光、电和温度变化等。

化学信号分子（p220）：

亲脂性信号分子（甾类激素和甲状腺素）

亲水性信号分子（大多数肽类激素、神经递质等）

气体性信号分子(NO)

细胞外亲水性信号分子（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号终止。第二信使：细胞外信号分子（第一信使）与受体作用在细胞内最早产生的信号分子，其浓度变化应答于胞外信号与受体表面的结合，并在细胞信号转导中行驶功能。

cAMPcGMPIP3DAGCa2+蛋白激酶和蛋白磷酸酶开关调节GTPase开关蛋白三聚体G蛋白和单体G蛋白GTPase分子开关蛋白

受体：是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子。糖蛋白；糖脂；糖蛋白和糖脂组成的复合物。

细胞内受体:为胞外亲脂性信号分子所激活

细胞表面受体:为胞外亲水性信号分子所激活细胞表面受体分属三大家族：

离子通道耦联的受体（ion-channel-linkedreceptor）

G-蛋白耦联的受体（G-protein-linkedreceptor

酶连的受体（enzyme-linkedreceptor）

受体的功能：

介导物质跨膜运输(受体介导的内吞作用)

信号转导：通过细胞内受体介导的信号传递

亲脂性小分子（各种类固醇激素、甲状腺素、维生素D等）通过与细胞内受体（细胞质和细胞核）结合传递信号。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白

●甾类激素介导的信号通路

两步反应阶段：

初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；

次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。●一氧化氮介导的信号通路通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递

●离子通道受体●G-蛋白耦联的受体介导的信号跨膜传递●酶连受体介导的信号转导GPLR：种类繁多，真核细胞普遍表达（7次跨膜）信号分子包括：感觉信号（光、嗅、声等；激素、神经递质等）GPLR的效应器：AC、PLC、PLA2、GRK（GPLR激酶）、PDE、PI3K、离子通道等离子通道耦联的受体介导的信号跨膜传递

离子通道耦联的受体介导的信号途径

特点：

受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信号转导无需中间步骤

主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递

有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性

G蛋白耦连受体介导的离子通道G-蛋白耦联的受体介导的信号跨膜传递

●G-蛋白耦联的受体●cAMP信号通路●磷脂酰肌醇信号通路●G-蛋白耦联的离子通道的信号通路

已知六类：①受体酪氨酸激酶②受体丝氨酸/苏氨酸激酶③受体酪氨酸磷脂酶④酪氨酸激酶连接的受体⑤受体鸟苷酸环化酶⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）酶连受体：酶连接的细胞表面受体，又称催化性受体细胞表面受体介导的信号途径（一般过程）细胞通过特异受体识别胞外信号分子；胞外信号通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生第二信使或活化蛋白；信号放大：信号传递胞内效应器蛋白，引发细胞内信号的级联放大反应，最终导致细胞活性改变（代谢、基因表达、细胞形状或运动）；通过受体脱敏或受体下调终止或降低细胞反应；信号途径的信号蛋白组成转承蛋白：简单地将信号传递到下一个组分信使蛋白：携带信号从一部分传递到另一个部分接头蛋白：起连接信号蛋白的作用放大和转导蛋白：介导产生信号级联反应传感蛋白:负责信号不同形式的转换分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外一个途径整合蛋白：整合不同信号途径的信号并向下传递潜在基因调控蛋白：被激活后迁移到细胞核刺激基因转录细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异介导的。（RTK通路）细胞内信号蛋白的相互作用受体的激活（activation）（级联放大反应）受体失敏（desensitization）(关闭反应)减量调节（down-regulation）(降低反应)特异性

受体和信号分子之间不是简单的一一对应关系，不同细胞对同一化学信号分子可能有不同的受体。一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号，从而启动细胞不同的生物学效应骨骼肌细胞心肌细胞唾腺细胞收缩降低收缩频率分泌乙酰胆碱信号转导系统的主要特性：特异性放大作用信号终止或下调细胞对信号的整合作用细胞(信号）识别（cellrecognition）

●概念： 细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。●信号通路（signalingpathway） 细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。第二节通过细胞内受体介导的信号传递

亲脂性小分子（各种类固醇激素、甲状腺素、维生素D等）通过与细胞内受体（细胞质和细胞核）结合传递信号。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白

●甾类激素介导的信号通路

两步反应阶段：

初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；

次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。●一氧化氮介导的信号通路（A）细胞内受体蛋白作用模型;（B）几种胞内受体蛋白超家族成员

皮质醇受体雌激素受体孕酮受体维生素D受体甲状腺素受体视黄酸受体一氧化氮介导的信号通路通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递

●离子通道受体●G-蛋白耦联的受体介导的信号跨膜传递●酶连受体介导的信号转导第三节G-蛋白耦联的受体介导的信号跨膜传递

●G-蛋白耦联的受体●cAMP信号通路●磷脂酰肌醇信号通路●G-蛋白耦联的离子通道的信号通路

G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称，具有GTPase活性，是分子开关蛋白。G蛋白的效应器：腺苷酸环化酶（cAMP）磷脂酶C（IP3;DAG）cGMP磷酸二酯酶（cGMP）K+离子通道(膜电位改变)一、G蛋白G蛋白耦联受体介导无数胞外信号的细胞应答，G蛋白耦联受体家族包括多种应答蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物受体，以及哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体。G蛋白耦联受体二、cAMP（第二信使）的信号通路

效应酶——腺苷酸环化酶

受体激活或抑制

cAMP信号通路快速应答胞外信号缓慢应答胞外信号

反应链：激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录

GPLR的失敏（desensitization）与减量调节

在cAMP信号通路中，腺苷酸环化酶是G蛋白的首要效应酶，通过腺苷酸环化酶的活性调节cAMP在靶细胞中的水平，进而影响信号通路的下游事件。

ATPcAMP腺苷酸环化酶Mn2+或Mg2+（细胞应答）cAMP腺苷酸磷酸二酯酶5’-AMP（终止反应）效应酶——腺苷酸环化酶(AC)肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素；前列腺素E1和腺苷腺苷酸环化酶受不同受体配体复合物的激活或抑制cAMP信号通路的主要效应是通过活化cAMP依赖的PKA使下游靶蛋白磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为。（快速应答）cAMP信号通路对基因表达的影响。（缓慢应答）蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）协同方式

反应链：激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录

GPLR的失敏：例：肾上腺素受体被激活后，10-15秒cAMP骤增，然后在不到1min内反应速降，以至消失。

受体活性快速丧失（速发相）---失敏（desensitization）；

机制：受体磷酸化，受体与Gs解耦联，cAMP反应停止并被降解。

反应减弱（迟发相）---减量调节（down-regulation）

机制：受体-配体复合物内吞，导致表面受体数量减少，

受体减量调节与内吞后受体的分选有关。三、磷脂酰肌醇信号通路

“双信使系统”反应链：胞外信号分子→G-蛋白耦联受体→G-蛋白→

→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应

磷脂酶C(PLC)

（三磷酸肌醇）（效应酶）→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换

（二酰甘油、甘油二脂） 磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）

细胞内Ca2+水平调控Ca2+激活或抑制各种靶酶和运输系统，改变膜的通透性，诱导细胞融合或改变细胞骨架的结构和功能。Ca2+---CaM复合物激活其靶酶，调节细胞多功能活动，如启动受精后胚胎发育，兴奋肌细胞的收缩，刺激内分泌细胞和神经元的分泌。PKC参与众多生理效应Eik-1:基因调控蛋白SRF:蛋白血清应答因子SRE：血清应答元件短期：细胞分泌，肌肉收缩等；长期：细胞增殖，细胞分化等G-蛋白耦联的受体介导的信号跨膜传递●cAMP信号通路●磷脂酰肌醇信号通路●G-蛋白耦联的离子通道的信号通路

三、G-蛋白耦联的离子通道的信号通路神经细胞（神经元）的结构类型和功能组成：神经细胞体，轴突和树突类型：感觉神经元：传导体表或体内感受器发出的神经冲动到中枢神经节的神经组织。运动神经元：是将中枢神经节内的神经冲动传至反应器的神经组织联络神经元：一般位于脑或神经节的周缘，为单极神经元，其树状突和端丛分别联络着感觉神经元和运动神经元，起联络作用。突触（synapse）：神经元与神经元之间以及神经元与效应细胞间的连接方式。突触结构：突触前膜、突触间隙与突触后膜。Nicotinicacetylcholinereceptor乙酰胆碱N受体（260KD）外周型：5个亚基组成（

2

）调节主要为亚基变化通道开启：Na+

内流，K+外流，膜去极化。许多神经递质的受体是G蛋白耦联受体，

效应器蛋白是Na、K通道

神经递质与受体结合引发G蛋白耦联的离子通道开放或关闭，进而导致膜电位的改变M-型乙酰胆碱受体在心肌细胞脂膜的工作模型视杆细胞中Gt蛋白耦联受体的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭受体通过第二信使的作用间接调节离子通道活性的G蛋白耦联受体PDE磷酸二酯酶AC腺苷酸环化酶第四节酶连受体介导的信号转导

通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递

●离子通道受体●G-蛋白耦联的受体介导的信号跨膜传递●酶连受体介导的信号转导已知六类：①受体酪氨酸激酶②受体丝氨酸/苏氨酸激酶③受体酪氨酸磷脂酶④酪氨酸激酶连接的受体⑤受体鸟苷酸环化酶⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）酶连受体：酶连接的细胞表面受体，又称催化性受体一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路

受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs） 包括6个亚族

信号转导：配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化→ 激活RT