第2次课 病因研究的设计与评价

授课课程：医学科研方法授课对象：2009MPH（普洱）授课教员：许汝福授课科室：军队流行病学教研室病因研究的设计与评价抽取多动症学生96名与95名同龄正常学生进行对比，分析孕产生育史（两组血铅值均小于100μg／L的）孕乳期：多动症组的母亲有害物长期接触史37.5％显著高于正常组的母亲1.05%(x2=40.6，P<0.005)。产时：多动症组宫内窒息史7.29％，产后窒息史6.25％,而正常组均无。产后：多动症组爬行运动不足高于对照组(x2=1.737，P<0.25)。学生患多动症与孕产养育史相关。问题：你如何评价这个结论？优点:有对照(但可比性差)有一定的样本量(但样本量设计随意)有统计学处理(但方法不准确)缺点:调查样本的代表性差(非随机)分组不严谨(无诊断标准)调查项目不全面/使两组可比性差结论不客观结论:设计不规范,方法不严谨,结果可靠性差病因及病因模型病因假设推理方法（重点）病因研究的基本步骤（重点）病因研究主要方法（重点）病因研究的评价原则（重点）病因研究的实例分析授课内容一、病因及病因模型1.病因的定义病因（causeofdisease）：指引起人群发病概率升高的因素，包括生物、理化、社会以及人体自身的心理和遗传方面的因素。危险因素：指受其暴露可致发生某种疾病的危险性增加的因素

一、病因及病因模型2.病因模型三角模型轮状模型疾病因素模型病因网络模型生态学模型（1）三角模型（流行病学三角）强调病原体、环境、人相互作用关系，适用于解释传染病和寄生虫病病原体环境人（宿主）（2）轮状模型强调环境与人二者的密切关系、环境的多样性以及机体内有遗传因子G生物环境物质环境社会环境机体（3）疾病因素模型外围的远因和致病机制的近因疾病致病机制社会经济因素生物学因素心理行为因素环境因素卫生保健因素（4）病因网路模型病因关系清楚，条理性强肝癌环境因素乙肝病毒感染社会因素黄曲霉毒素卫生保健不洁饮水遗传、个性、社会因素、心理压力和行为因素与冠心病间的多维网状结构关系缺乏锻炼过量吃心理压力冠心病过量饮酒吸烟社会阶层社会制度社会流动社会变化社会环境种族个性遗传2.Mill’s准则（穆勒准则）求同法(methodofagreement)

：异中求同，条件不同的患者中寻找共同特征。食物中毒的暴发调查中，不同年龄、不同性别、不同职业的患病人群的共同特点是吃过某种食物，则该食物就可能是导致该次暴发的污染食物。

二、病因假设推理方法2.Mill’s准则（穆勒准则）求异法(methodofdifference，差异法)

：同中求异，条件相同的人群中寻找患病与不患病的差异特征，或者群体发病率高与低之间的差异特征。肺癌发病率高的人群与发病率低的人群的吸烟率不同，因而提出吸烟可能是肺癌的病因假设。A、B两队肠道传染病发病率显著不同，两队条件基本相同，但A队饮消毒水，B队饮未消毒水，则可假设饮水消毒与否与该病流行有关。

2.Mill’s准则（穆勒准则）共变法(methodofconcomitantvariation)

：某因素出现的频率或强度发生变化时，某疾病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因。某传播媒介的季节消长与某病发病季节消长平行，则可假设某传播媒介与某病流行有关。

2.Mill’s准则（穆勒准则）类推法(methodofanalogy)：当一种病因未明疾病的分布与另一种病因已清楚疾病的分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。如非洲的Burkitt淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一致，因而推测Burkitt淋巴瘤可能也是一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。

2.Mill’s准则（穆勒准则）排除法(methodofexclusion)：当有几个可能的流行因素时，逻辑推理，逐一分析排除，最后形成假设。某人上午11点出现呕吐、腹泻等中毒症状，怀疑发生食物中毒，调查其进食情况，早餐：牛奶、煎鸡蛋和面包，上午：未进食其他食物、未饮水。经调查，排除牛奶和煎鸡蛋，则面包为可疑食物，进一步进行实验研究。1988年上海发生的甲肝暴发。调查的因素主要包括年龄、性别、职业、水源、生食毛蚶等。年龄、性别、职业、饮用水源都不完全相同的肝炎人群的共同特点都是生食毛蚶。年龄、性别、职业、饮用水源相同人群中，肝炎与非肝炎人群生食毛蚶存在差异。甲肝的发病率与生食毛蚶的量有相同的变化趋势。两个指标的峰值之间的时间差恰好为甲肝的平均潜伏期。建立假设的逻辑推理方法应用实例求同法求异法共变法三、病因研究的基本步骤1.病因推论的基本步骤确定两事件是否存在统计学上的关联计数资料——检验计量资料——t检验排除虚假关联虚假关联是由于研究过程中所出现的各类偏倚所致检验是否符合因果联系的时间顺序病因推论的基本步骤有虚假关联？单纯的前后关系、无其他关联证据选择偏倚观察偏倚混杂偏倚有时间顺序?间接因果关系：间接病因直接因果关系：直接病因A、B之间有统计学关联？有无有无有无不能认定因果关系继发关联：暴露因素E与疾病D并不存在因观关系，由于E和D有共同的原因C，E、D都与C存在关联，继发产生E与D的关联。（混杂因素引起）？继发关联高胆固醇血症(沉积于眼睑的)黄色瘤冠心病？CED

饮咖啡与冠心病的关联研究

病例组对照组住院的冠心病病人住院的无冠心病的慢性病病人50%有饮咖啡习惯30%有饮咖啡习惯

OR=2.64P<0.05饮咖啡与冠心病的发生有关（错误的虚假关联）2.病因推断的常用标准（1）时间顺序可疑因子出现在前，疾病发生在后，这是因果联系的一个必要条件。2.病因推断的常用标准（2）关联强度

关联强度以相对危险度（RR）或比值比（OR）来表示。RR（或OR）值越大时，有因果联系的可能性越大。

相对危险度（RR）大小与联系强度RR危险因素与疾病的联系强度RR保护因素与疾病的联系强度1.2~1.4弱0.7~0.8弱1.5~2.9中0.4~0.6中3.0~9.0强0.1~0.3强>9.0很强<0.1很强（3）可重复性这是指同一疾病与同一因子的关联研究中，在不同的地区、不同的人群由不同的研究者获得同样或类似的阳性结果。（4）合理性判断因果关系与我们目前了解的发病机制是否一致；是否能得到实验证实，有科学依据。

2.病因推断的常用标准（5）剂量反应关系当因子可定量或分等级，因子的量变影响人群的发病率，则二者之间因果联系的可能性较大。（6）暴露与疾病分布一致性疾病的分布与病因分布一致，如疟疾流行地区有按蚊繁殖，血吸虫病流行区有钉螺，灭蚊灭螺后疟疾和血吸虫病发病率下降2.病因推断的常用标准（7）特异性是指病因与疾病有一对一的关系传染病和寄生虫病（8）终止效应（逆向效应）因子的去除导致疾病率的下降或消灭2.病因推断的常用标准研究方法观察法实验法数理法横断面调查个案调查疾病监测病例对照研究队列研究

临床试验现场试验社区干预项目描述流行病学分析流行病学实验流行病学理论流行病学四、病因研究主要方法1.描述性研究方法病例报告（个案调查）病例系列报告现况调查——从三间分布入手，分类、比较、分析和综合疾病规律与因素的关系生态学研究：是以全体为观察对象，在群体水平上研究不同人群中某暴露因素与疾病的关系实例：一例口腔癌病人的病历报告22岁的男性，患口腔粘膜鳞状细胞瘤。此病人过去不吸烟，不饮酒，口腔卫生状况良好，无口腔溃疡史，家族史无异常，只有可疑的职业暴露史，从8岁起就开始做缠绕电线的工作，用嘴咬电线外壳的塑料包线，每天咬塑料7~8h。当时已有关于聚氯乙烯是可疑致癌物的报道，该病人对聚氯乙烯有14年的暴露史，提出聚氯乙烯可能是口腔癌的危险因素的假说。某医院某年某月医院感染状况科室调查例数感染例数感染率(%)呼吸科451022.2心内科4436.8消化科551018.2泌尿科341029.4小儿科50714.0妇产科30310.0普通外科401025.0皮肤科30310.0烧伤科25832.01999年7月，黑龙江省某村发生一种原因不明疾病。表现：61例患儿主要症状为双膝并拢时不能下蹲，须向外展方可继续下蹲，呈鸭步态。疾病分布分析

男38例，女23例年龄分布5岁以下4例，5岁～47例，15岁～10例无民族选择性，无家庭聚集性，无传染性。地区分布北屯60例，南屯1例，两屯相距2千米实例：臀肌挛缩症病因流行病学研究相关因素的调研

粮食：主食中90%以上是外购(换)的大米或面粉饮水：1975年以前，井水，深约10余米1975年以后，压井，水深10～20米水氟检测：水样5份水氟含量均小于1.0mg/L土氟检测：土样10份，土氟含量约为1.0mg/Kg全村儿童无氟斑牙。没有难产儿，本屯出生+城市出生母亲孕期也没有特殊经历或特殊用药史流行病学方法调查11例患者双侧臀肌紧张，局部有硬结，2例臀肌挛缩、凹陷，2例臀部注射部位有手术疤痕。患者幼年多病，经常接受臀部肌肉注射，都有明确的肌注史；发病与肌肉注射时间大多数在3-4岁；肌注时间与发病时间前后顺序一致，肌注后患儿长时间哭闹不止；年龄最大的患病儿童的发病时间与该村村医上任时间相吻合。提示，臀肌挛缩症与肌肉注射关系十分密切，肌注频率、肌注剂量等是引发肌肉挛缩的重要危险因素。实例实例：商丘地区农村居民高血压现况调查一般情况：共调查816人，高血压患者453人，患病率55.51%。男性312人，女性504人，男女比例1:1.6不同性别、年龄与高血压患病：标化后总标化患病率为52.38%，男性50.12%，女性53.49%，经统计学检验无显著性差异。随着年龄上升男性、女性高血压患病率均呈明显上升趋势。BMI指数（身高体重指数）与高血压患病情况：三个等级之间，P=0.001，有显著性差异。随着BMI指数升高高血压患病率也逐渐升高。WHR（腰臀比）与高血压患病情况：以0.8915分成两个层次，各层之间，P=0.001，有显著性差异。说明向心性肥胖与高血压关系密切。吸烟、饮酒与高血压患病情况吸烟各组之间，无显著性差异饮酒各组之间，有统计学意义家族史与高血压患病情况高血压家庭史、脑血管病家族史人群高血压患病率较高，但仍不具统计学意义；肥胖家族史者，差异显著文化程度与高血压患病情况文盲、小学、中学及以上三组患病率比较，P=0.001，差异显著，说明文化程度与高血压患病情况关系密切。体力活动与高血压患病情况重、一般、轻组高血压患病率重组与轻组高血压患病率一般组与轻组高血压患病率说明体力活动越重高血压患病率越低。实例：食用鱼露与福建省胃癌死亡率关系

的流行病学研究采用生态学研究方法，随机抽取14个县市，各县市随机抽取部分乡镇，共调查68个乡，每个乡调查200人，年龄在45-57岁。调查内容包括一般情况、慢性胃病史、吸烟史、饮酒史和饮食史。发现鱼露月平均摄入量、有吃鱼露习惯的人群比例、有生沾吃鱼露习惯的人群比例、生沾吃鱼露月平均摄入量与胃癌死亡率之间存在显著正相关，说明鱼露摄入可能是福建省胃癌高发重要病因之一。以现患有某种特定疾病的病人作为病例组，以不患该病但具有可比性的个体为对照组，分别调查两组过去暴露情况，以判断暴露因素与疾病的关联程度2.病例对照研究研究人群是否患研究的疾病对照组暴露a未暴露c暴露b未暴露d病例组成组病例对照研究病例对照合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+dN配对病例对照研究对照病例合计+–+aba+b–cdc+d合计a+cb+dN分级暴露资料分析用来分析疾病和暴露的剂量反应关系将资料整理成列联表做

2检验以不暴露或最低水平的暴露为参照计算各分级的OR值吸烟与肺癌的关系——病例对照研究吸烟数（支/日）01~5~15~合计病例233250364649对照2755293274649合计29885436381298OR1.008.1011.5217.93

2＝43.15，P<0.001结论：随着每日吸烟量的增加，发生肺癌的危险性递增，呈现有统计学显著性的剂量反应关系。危险因素的筛选——Logistic回归模型应变量Y：1—阳性（患者）,0—阴性（对照）因变量X：危险因素x1,x2,…,xm，变量筛选方法——前进法、后退法、逐步法统计量——似然比统计量、Wald统计量阳性结果发生的概率——Logistic回归模型实例：记录了26例冠心病病人和28例对照者的8个可能危险因素，筛选危险因素年龄x11—<45,2—45-,3—55-,4—>65高血压x20—无，1—有高血压家族史x30—无，1—有吸烟x40—不吸，1—吸烟高血脂x50—无，1—有动物脂肪摄入x60—低，1—高体重指数x71—<24,2—24-,3—26-A型性格x80—是，1—否冠心病y0—对照，1—病例进入方程的自变量及参数估计值选入变量回归系数标准误Wald统计量P值标准回归系数比值比OR常数项-4.7051.5439.300.002X10.9240.4773.760.0530.4012.52X51.4960.7444.040.0440.4064.46X63.1361.2496.300.0120.70323.00X81.9470.8475.290.0220.5237.01冠心病危险因素调查实例实例：承德市胃癌危险因素病例对照研究将未患某研究疾病的人群按自然暴露和未暴露分为两组（暴露组和非暴露组），然后追踪观察一定时间后，比较两组发病或死亡的结局，从而判断暴露因素与疾病的关联及关联强度的一种分析性研究方法3.队列研究暴露组对照组未患病人群疾病/结果+疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果-是否暴露队列研究发病未发病合计发病率（%）暴露组aba+bIe=a/(a+b)非暴露组cdc+dIo=c/(c+d)合计a+cb+dN吸烟与肺癌关系的队列研究组别调查数未发病数发病数发病率（‰）不吸烟组100099555.0吸烟组10009802020.0Hp感染阳性队列1603名，44例(2·74%)Hp感染阴性队列866名，14例(1·62%)RR=2.74%/1.62%=1.70OR=1·871？实例：血清乙型肝炎表面抗原阳性与食管癌关系的队列研究结果两队列食管癌发生率观察数食管癌例数食管癌人年发病率%HBsAg阳性550190.65HBsAg阴性88170.15实例：血清乙型肝炎表面抗原阳性与食管癌关系的队列研究两队列肝癌发生率观察数肝癌例数肝癌人年发病率%HBsAg阳性550130.44HBsAg阴性88120.04将合格研究对象随机分成试验组与对照组，试验组给予干预措施，对照组给予对照措施，经过一段时间的观察，对比分析两组的结果，确定干预措施是否有效的一种前瞻性研究方法。4.实验研究研究人群试验组:干预措施对照组:对照措施疾病/结果+疾病/结果-R疾病/结果+疾病/结果-实验研究的主要类型临床试验：以患所研究疾病的病人个体为单位进行研究（住院和未住院病人），用于治疗效果评价。个体试验：以尚未患所研究疾病的个体为单位进行研究（高危人群），用于预防效果评价。社区试验：以尚未患所研究疾病的社区人群作为整体进行研究，用于预防措施或方法评价。预防效果的评价指标例：高浓度氧疗与视力障碍早产婴低浓度氧疗组视力障碍发生率高浓度氧疗组视力障碍发生率R〉例：河南林县食管癌社区干预试验1972年五项综合性预防措施：预防食物霉变、改变不良饮食习惯、改造有害生活环境、改良饮食营养卫生、减少致癌性亚硝胺及其前体物的暴露水平2003年与1980年对比：男性下降56.33%，女性下降45.07%；居民体内致癌性亚硝胺和霉菌毒素的暴露水平明显下降；体内维生素A、B2水平明显增高，个人行为与社会环境危险因素明显减少、保护因素明显增加，食管癌高发区居民食管癌发病率的显著降低。552例HP阳性5年根除组发病1例对照组