美国社区的咖啡因、阿片毒性和药物依赖

美国社区的咖啡因、阿片毒性和药物依赖

2003年，美国有370万人终身使用海洛因，其中31.4万人以前使用海洛因，1599万人过去曾在特定时间使用海洛因。这可能被低估，因为网络兄弟会的依赖率很难计算。美国毒品控制政策办公室(ONDCP)估计,美国有75～100万人患海洛因依赖。一.住院评价精神状态1.中毒程度:轻～中度急性阿片过量无需处理,严重阿片过量抑制呼吸,可致命,需急诊室或住院治疗。海洛因半衰期短,过量时如无并发症,急诊室治疗几小时即可缓解;美沙酮半衰期长(24～36小时),过量时需住院观察24～48小时;如因自杀而阿片过量,需住院评价精神状态,出院后随访。2.解毒原理:纳洛酮竞争性拮抗阿片的所有受体,包括μ受体、κ受体和δ受体,迅速逆转阿片过量(如呼吸和中枢神经系统抑制)。3.使用途径:纳洛酮有显著肝脏首过效应,口服生物利用度低,一般用于静脉注射,如果静脉注射困难,可用肌内注射或皮下注射,或者气管内使用。4.频繁使用:纳洛酮迅速吸收、迅速分布、迅速清除,脑内停留时间短,故需反复注射,才能维持疗效,特别是美沙酮过量时。5.具体用量:抑制中枢神经系统(木僵、昏迷)但不抑制呼吸者,纳洛酮起始量0.05～0.4mg,静脉注射,几分钟内就有戒断症状,持续作用几小时;呼吸抑制明显者,纳洛酮起始量2.0mg静脉注射,2分钟内就有改善,每3分钟重复一次,直到呼吸或中枢神经系统抑制完全逆转,或总量用到10mg为止。如果用到10mg仍无效,需重新考虑阿片过量的诊断。二.急性期治疗的目标Corsi等(2007)调查了491例大街征募的注射药物使用者半年内进入药物治疗的情况,发现社交接触多者、有家可归者、酒精问题较少而药物依赖较多者、打算戒断或确定戒断日期者,易进入治疗,行为干预也促进进入治疗。对急性期治疗的目标有两种观点:一种是立即戒断所有非法阿片使用;另一种是大量减少非法阿片使用,但不强求立即戒断,而是以后逐步戒断。急性期戒断需住院治疗,有助于减轻急性戒断症状,促进长期治疗,急性戒断有5种治疗方法。急性戒断药物1.住院戒断:美沙酮为μ受体激动剂,可替代阿片,抑制阿片戒断症状,差不多总能成功。如有威胁生命的内科或精神疾病,需用美沙酮替代阿片。美沙酮每片5mg、10mg或50mg,口服液为1毫升10mg,5毫升5mg或10mg。起始量20～30mg,当耐受时,隔日增加5～10mg,以抑制阿片戒断症状为度,常用量40～100mg/d。低的≤40mg/d就有效,高的>100mg/d才有效,共患轴Ⅰ性精神疾病者常需更高剂量。一旦控制戒断症状,以每天5mg的幅度逐渐减量,1周内完成急性戒断。Glasper等(2007)给48例住院阿片依赖病人用10天时间给美沙酮逐渐减量,发现美沙酮由高剂量减量者及焦虑症状较重的戒断症状者,提示应根据住院前的阿片用量制定具体的减药时间表。2.门诊戒断:门诊比较住院阿片戒断病人的美沙酮起始量高,在症状控制后,用数周时间逐步减量,减至20～30mg/d尚无困难,再往下减就易出现戒断症状,增加复燃率。3.药物代谢:美沙酮口服吸收良好,2～4小时达峰浓度,经肝脏CYP4503A4和其他P450酶系代谢,由于清除半衰期长,故每日一次服药。当其他药物和物质加速美沙酮代谢时,可引发戒断症状;当减慢美沙酮代谢时,可引发中毒,甚至死亡。4.不良反应:主要是三抑制:中枢抑制(瞌睡、虚弱、眩晕、瞳孔缩小、痛觉缺失和性交困难)、消化抑制(恶心、呕吐和便秘)和呼吸循环抑制,其他不良反应尚有轻微认知损害、欣快、滥用、瘙痒和出汗。随着治疗时间的延长,多数不良反应耐受。μ受体拮抗剂甲基纳曲酮和爱维莫潘(alvimopan)只有外周效应,治疗美沙酮引起的便秘可能有效。5.相对安全:美沙酮过量可致昏迷、呼吸抑制或死亡,但未过量时相对安全,无禁忌证。妊娠妇女服美沙酮比服阿片对胎儿的危险性小。常见的阿片药物1.机制:阿片激动μ受体,能抑制蓝斑去甲肾上腺素(NE)能;突然戒断阿片,蓝斑NE脱抑制兴奋,引起焦虑和交感神经兴奋,可乐宁通过激动NE神经元突触前膜上的α2受体,抑制NE释放,衰减焦虑和交感神经兴奋,减轻恶心、呕吐、腹泻、痛性痉挛和出汗。2.优点:可乐宁是一种非阿片药物,却能取代美沙酮。比起美沙酮,可乐宁不引起阿片耐受或依赖,也不引起美沙酮撤药后的反跳症状,阿片戒断后随即可用纳曲酮。3.缺点:可乐宁的缺点是不改善失眠、疼痛和嗜药性。美国(2007)尚未批准可乐宁治疗阿片戒断,可乐宁较低剂量时低血压效应就很明显,还能引起镇静效应,但镇静未必能睡得着。禁忌证有急、慢性心脏病、中～重度低血压、肾脏疾病和代谢性疾病。4.住院用法:解毒第一天,可乐宁口服0.1mg一日三次,常足以抑制阿片戒断症状。住院病人可服较高剂量,如0.1～0.2mg,每4～6小时一次,因医护人员能监测其低血压和镇静效应。如果血压降至90/60mmHg以下,暂停服药,待再现戒断症状时,再减量服用,海洛因戒断时可乐宁常需服4～6天。5.门诊用法:有经验的医生在门诊也能用可乐宁给病人解毒,一次处方不超过3日量,缘于须仔细调整剂量,过量可致命。可乐宁门诊治疗的完成率相对低,类似美沙酮撤药的成功率。纳曲酮维持治疗的疗效1.快速戒断:先用可乐宁治疗,后用纳曲酮50mg一日一次去引发阿片戒断症状,而戒断症状又为可乐宁预防,治疗第一天就应监测病人的血压(可乐宁引起低血压)和戒断症状(纳曲酮引起戒断症状)达8小时,待确认急性戒断症状完全消退后,再撤可乐宁,单用纳曲酮维持。2.超快速戒断:在全麻状态下度过急性戒断期,然后用纳曲酮维持治疗。一些小型非对照研究报告显示,该法有良好长期后果,但不比美沙酮更好。鉴于全身麻醉有并发症,故不提倡使用。丁丙诺啡受体激动剂1.药理:丁丙诺啡是一种μ受体部分激动剂和κ受体弱拮抗剂,常用量类似μ受体完全激动剂,治疗阿片戒断症状;高剂量类似μ受体拮抗剂,限制该药滥用倾向,降低过量危险性。丁丙诺啡比美沙酮的躯体依赖小,易断药。2.疗效:美国食品药品管理局已批准丁丙诺啡含服治疗阿片戒断。法国1995年以后,所有注册医师无需任何教育和执照,都可使用丁丙诺啡,导致基层护理就能治疗阿片依赖。Reed等(2007)研究123例单纯阿片依赖或阿片与苯二氮类药物(BZD)同时依赖的住院病人,用短期阿片戒断量表每天评价一次,结果发现,丁丙诺啡组的阿片戒断症状比美沙酮(70mg/d)组轻,即使在阿片/BZD同时依赖病人也是如此。同样,丁丙诺啡治疗阿片戒断症状也比可乐宁有效。3.用法:丁丙诺啡每片2mg或8mg,舌下含服,起始量4mg,如需要,3～4小时后再服4mg,第2天可服12～16mg/d,常用量8～32mg/d。4.药动:丁丙诺啡口服生物利用度低,舌下含服生物利用度高,达峰时间0.5～1小时,丁丙诺啡从μ受体上离解慢,清除半衰期37小时,故用法灵活,从一日数次到每周3次均可。5.不利:丁丙诺啡有μ受体激动剂效应或拮抗剂效应,激动剂表现恶心、呕吐和便秘;拮抗剂表现头痛、出汗和腹痛。丁丙诺啡还可引起轻度肝功能障碍,有肝病史或高于常用量时更易引起。突然中断阿片,丁丙诺啡可引起轻度戒断综合征。6.过量:在法国,20%的服丁丙诺啡病人将丁丙诺啡改成静脉注射,即使静脉用药联合口服镇静剂,也相对罕见过量。即使过量,毒性也小,一般不引起显著呼吸抑制,昏迷或死亡率也低,这是μ受体部分激动剂的结果。但当丁丙诺啡联合一种BZD非胃肠道使用时,已有死亡报道。7.注意:首次服丁丙诺啡离前一次服阿片物质至少4小时,此时如果阿片物质效价≤美沙酮40mg/d,病人处于轻度戒断状态,丁丙诺啡作为μ受体激动剂起作用,减轻戒断症状;相反,如果阿片物质效价>美沙酮40mg/d,阿片功能尚强,丁丙诺啡作为μ受体部分拮抗剂起作用,恶化戒断症状。8.复方:有一种丁丙诺啡加纳洛酮的复方含服制剂,纳洛酮舌下含服时生物利用度很低,不起作用,但如果病人将之碾碎静脉注射,纳洛酮生物利用度高,立即发挥μ受体拮抗剂效应,引起阿片戒断症状,可防止丁丙诺啡滥用于静脉注射。9.住院病人:丁丙诺啡用于住院阿片戒断时,较低剂量(如8mg/d)就能抑制戒断症状,该片剂中间有刻痕,故增减的最小单位可以为2mg(半片)。先以2mg的增幅几天,在控制阿片戒断症状后,再以10～14天的时间逐渐减药,丁丙诺啡的半衰期长,故减药时很少有戒断症状。仅个别病人在出院后最后一次服丁丙诺啡,几天后出现戒断症状。10.门诊病人:丁丙诺啡用于门诊病人的阿片戒断时,宁可服丁丙诺啡加纳洛酮的复方制剂,也不单服丁丙诺啡,为的是防止病人将药碾碎后静脉注射。美国食品药品管理局已批准门诊病人使用丁丙诺啡加纳洛酮的复方制剂。安全隐患药物治疗1.对症处理:当出现阿片戒断症状时,应对症处理。焦虑和/或失眠用镇静-催眠药或抗焦虑药;头痛用对乙酰氨基酚;恶心和呕吐用止吐药;胃部不适用组胺H2受体拮抗剂;胃肠痛性痉挛用解痉药;肌痛性痉挛用非类固醇性抗炎药。如此,阿片戒断症状1周内能消退。2.使用镇静药的争议:一些精神科医生认为,镇静-催眠药和抗焦虑药滥用潜力太大,可促进阿片嗜好和复燃,故不能用于这些病人。其他精神科医生则主张,仔细选择病人和充分监测,使用BZD1～2周,有助于改善阿片戒断时的虚弱性失眠。苯海拉明和镇静性抗抑郁药(如:多虑平、阿米替林、曲唑酮)也可治疗失眠,比BZD的滥用危险性小得多,但也能引起滥用。三.阿片激动剂治疗阿片戒断的远期后果差,复燃率高,多数病人需维持治疗。维持治疗主要是用阿片激动剂抑制戒断综合征,包括美沙酮、丁丙诺啡和左醋美沙朵;阿片拮抗剂比激动剂的主观感受差,不易坚持。美沙酮和左醋美沙地1.美沙酮:美沙酮维持治疗可以⑴减少阿片不合理使用;⑵减少犯罪行为;⑶改善社会功能;⑷改善总体健康状况;⑸减少阿片依赖相关内科疾病;⑹降低死亡率;⑺当用于阿片静脉注射使用者时,可减少穿刺率,降低针头共用率,减少艾滋病传播。20世纪60年代以来,美沙酮是阿片维持治疗的金标准,是阿片依赖最常用的治疗药物。剂量较高则依从性好,阿片非法使用率低。指征:阿片依赖1年以上者就需美沙酮维持治疗,美沙酮本身有高度成瘾性,许多病人难以终止治疗。鉴于此,青少年阿片依赖者应避免用美沙酮作为一线治疗。预后:Kamal等(2007)调查了440例美沙酮维持治疗病人,其中163例病人(37%)共患精神疾病,美沙酮平均74mg/d治疗20个月以内,以阿片尿样阴性结果为有效,结果发现,当美沙酮剂量较低时,阿片持续滥用率增加;当美沙酮剂量较高时,可防止阿片滥用。认知Martin等(2006)比较了20例美沙酮治疗者、20例阿片戒断半年者和21例失业的健康对照者,结果发现,目前美沙酮治疗者比戒断半年者在识别厌恶表情上更准确,在识别惊讶、快乐和害怕表情上较慢,比健康对照者识别各种表情都慢,前者可能是美沙酮治疗者见到的厌恶表情较多,后者可能是美沙酮的镇静效应所致。2.左醋美沙朵(Levomethadylacetate):是一种美沙酮衍生物,为美沙酮代用品。临床试验表明,左醋美沙朵在减少阿片非法使用方面与美沙酮等效,能抑制戒断症状,作用持续时间48～72小时,故可每2～3天服一次。不利:左醋美沙朵尽管为美国食品药品管理局批准的药物,但上市后已报告有QT间期延长、尖端扭转性室速、室性心动过速、心绞痛、心肌梗死和心脏停搏,故已从美国和欧洲共同体市场撤除。注意:疗前做心电图,排除QT间期延长,治疗12～14天复查心电图,此后定期复查。禁用于QT间期延长、心脏病、心动过缓、低血钾和低血镁病人。同时服Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药或单胺氧化酶抑制剂者,也会增加左醋美沙朵的心脏危险性。3.丁丙诺啡一项17周的随机研究表明,大剂量美沙酮(60～100mg/d)、左醋美沙朵(75～100mg/d)或丁丙诺啡(16～32mg/d)减少阿片非法使用比低剂量美沙酮(20mg/d)有效。维持丁丙诺啡舌下含服12～16mg/d减少阿片非法使用与美沙酮50～60mg/d等效,但不如美沙酮≥80mg/d有效,故丁丙诺啡最适用于轻～中度阿片依赖者。美国最近已批准丁丙诺啡治疗阿片依赖。维持:丁丙诺啡一旦抑制阿片戒断症状,就改成每周3次含服。如果服丁丙诺啡8mg一日一次,则改为周一16mg,周三16mg和周五24mg,多数病人耐受良好。纳曲酮的维持治疗1.效果:纳曲酮阻断μ受体,抑制阿片的快感效应,预防阿片依赖复燃。住院阿片依赖病人服纳曲酮,即使有机会服阿片,也大大减少阿片的服用,但门诊临床试验未能证明有类似效应。美国已批准纳曲酮治疗阿片依赖。2.时机:当病人主动依赖阿片时,纳曲酮促发阿片戒断综合征,用之不利。至少须在海洛因戒