第1章抗微生物药抗生素1

兽医药理学各论抗微生物药内脏系统药物消毒防腐药神经系统药物抗寄生虫药皮质激素类药物特效解毒药自体活性物质1第一章

抗微生物药物2抗微生物药物概论3一、抗微生物药与化学治疗学1.化学治疗学(chemotherapy,化疗)(1)定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)(2)化疗目的：杀灭或抑制病原体4药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄5病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体化疗三角：药物、机体、病原体三者之间的关系6（3）评价指标

化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50或LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓一般情况下，化疗指数需大于37(1)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗菌药(antibacterialdrugs)抗真菌药(antifungaldrugs)抗病毒药(antiviraldrugs)（2）抗生素（antibiotics)2、抗微生物药物(antimicrobialdrugs)8

a.抗菌谱(antibacterialspectrum)抑制或杀灭病原微生物的范围，可分为窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)

指药物抑制或杀灭病原微生物的能力，可分为抑菌药与杀菌药C、体外活性表达方式最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)(3)评价指标9（4）抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）指细菌与抗菌药短暂接触后，将药物完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。特点：以时间的长短表示几乎是所有抗菌药的一种性质例如：β－内酰胺类、氨基甙类、大环内酯类、林可胺类、四环素类、氯霉素类、喹诺酮类等抗菌后效应期亚抑菌浓度作用：指处于PAE期的细菌再与亚抑菌浓度的抗菌药接触后，可进一步被抑制的现象。10β-内酰胺类氨基糖苷类四环素类氯霉素类大环内酯类林可胺类多肽类多烯类含磷多糖类聚醚类（离子载体类）5、抗微生物药的分类A：抗生素B：人工合成的抗菌药磺胺类喹诺酮类喹噁啉类硝基呋喃类硝基咪唑类11细菌结构及抗菌药作用部位示意图二、抗菌药的作用机制12胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％——抑制细菌细胞壁的合成——13

N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体

二糖复合物胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗

↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓14——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成15氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类——抑制细菌蛋白质合成——16氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类17谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶

二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成——影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶18利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓19三、细菌耐药性（resistance）定义是指细菌与药物多次接触，使药物的敏感性下降甚至消失的现象。分类天然耐药性与获得耐药性完全交叉耐药性与部分交叉耐药性耐药性的水平传播通过质粒介导。方式：转化、转导、结合耐药性产生原因：不合理用药（选药不当,剂量不足、给药途径不适合、疗程不够等）20细菌产生耐药性的机理产生酶使药物失活：水解酶，典型例子是β-内酰胺酶（破坏β-内酰胺环）；钝化酶—乙酰转移酶，氨基糖苷类的氨基乙酰化改变膜通透性：耐药菌产生新蛋白，阻塞外膜通道，药物不能进入如：四环素、氨基糖苷类；作用靶位结构改变：链霉素耐药菌株的P10蛋白构型改变；

β-内酰胺类的耐药菌株的PBPs的质和量发生变化；改变代谢途径：磺胺药主动外排泵：“四环素泵”；耐氟喹诺酮类药物的细菌细胞膜上的主动外排系统。21防止或延缓耐药性产生和传播的对策应用抗菌药要有严格指征足量用药、疗程要适当治疗慢性病要联合用药不要局部用药、长期用药研制新药22第一节

-内酰胺类抗生素抗生素23ApproachtoAntimicrobialsChemical-structurerelationshipMechanismofactionSpectrumMechanismsofResistanceDispositionAbsorption,distribution,metabolism,excretionSideeffectsFoodanimalconsiderationsTherapeuticoverviewOCNCNCOHHCSCCCH2HCOO`HCH250s30s50s30s50s30s24系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸。β-内酰胺类抗生素（

-Lactamantibiotics）25一、

-内酰胺类抗生素的共性

1.化学结构相似头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸262.有交叉过敏反应完全交叉过敏

头孢菌素类部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素273.抗菌机理相同通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损促发自溶酶活性，使细菌溶解。28粘肽三维网状结构青霉素结合蛋白细胞壁-内酰胺类抗生素作用机制29OCNCNCOHHCSCCCH2HCOOHCH24.MechanismsofResistanceBeta-lactamasesTargetsbeta-lactamringFailuretoreachPBPChangeinporinsizeEffluxpumpsChangeintargetPBPFailuretobindEspeciallygrampositiveMethicilinResistantStaphaureus30青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的

_内酰胺环是抗菌活性所必需。

二、青霉素类抗生素31分类

天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有

F、G、K、X

及双氢F等成分，其中以青霉

素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。32（一）天然青霉素33第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱青霉素G（PenicillinG）341、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：体内分布广泛，可分布到全身各组织；不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度

3、消除：半衰期较短，不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；

因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。

【体内过程】35

青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；

敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌