恶性肿瘤转移依赖于新生血管和淋巴管的形成

恶性肿瘤转移依赖于新生血管和淋巴管的形成

润转移是肿瘤的基本生物学特征，也是临床肿瘤治疗失败的主要原因。因此，肿瘤移植机制的研究对于肿瘤的预防和治疗非常重要。在浸润转移过程中,微脉管系统的作用不容忽视。目前对肿瘤微血管的研究已比较深入,然而对肿瘤微淋巴管的研究却因缺乏特异性的内皮标志物而起步较晚。近年来,研究发现血管内皮生长因子C(vascularendothelialgrowthfactor-C,VEGF-C)既能促进内皮细胞的增殖,又能促进血管渗漏,在实体肿瘤的生长、转移中起着极为重要的作用。1vegf-c在血管内皮和组织中的表达VEGF-C是最先发现的淋巴管生成因子,人类的VEGF-C基因定位于染色体4q34,长度为40kb,含有7个外显子。其中外显子3和4编码VEGF的同源区,外显子5和7编码富含半胱氨酸的C6XC10XCRC型的基序,外显子6编码丝蛋白典型的C10XCXC基序。VEGF-C由419个氨基酸残基构成,属分泌性多肽,经蛋白水解加工后,形成以二硫键连接的同源二聚体,可与其相应的受体结合而发挥生物学效应。正常人体组织中,VEGF-C仅在成人的呼吸道及消化道黏膜的内分泌细胞中有少量表达。近期的研究发现,VEGF-C广泛存在于具有侵袭性的组织细胞中。多项研究证实,在消化道肿瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、部分肉瘤、黑色素瘤、白血病细胞及乳腺癌组织中存在VEGF-C。并且VEGF-C在瘤灶的不同部位其表达水平也不相同,在位于肿瘤边缘区的组织中,VEGF-C的表达水平明显为高。血管内皮生长因子受体2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2,VEGFR-2)和VEGFR-3(即Flt-4)是VEGF-C的特异性受体,属于酪氨酸激酶受体,VEGFR-3存在于淋巴管内皮细胞,而VEGFR-2在血管及淋巴管内皮细胞中均有表达。在同一组织中,VEGF-C与VEGFR-3的亲和力是其与VEGFR-2的亲和力的3倍。VEGF-C与VEGFR-3结合后,诱导VEGFR-3酪氨酸激酶磷酸化,引起淋巴管内皮细胞增生,从而使淋巴管增生或扩张。同时还可激活Ras/有丝分裂激活的蛋白激酶信号转导通路或人组织激肽释放酶通路,刺激内皮细胞增生。一定范围的生长因子可以促进VEGF-C基因表达,包括血小板起源生长因子、表皮生长因子以及许多致炎因子细胞。这些调节因素在广泛的人类肿瘤中促进VEGF-C的基因表达。胰岛素样生长因子1受体(TypeIinsulin-likegrowthfactorreceptor1,IGF-RI)是VEGF-C的正性调节物,而且磷酯酰肌醇-3-激酶和细胞外信号调节激酶在这个调节中发挥了一定作用。磷酯酰肌醇-3-激酶通过p38有丝分裂激活的蛋白激酶通路信号系统正性调节VEGF-C。2vegf-c在肿瘤外周血淋巴血管生成中的作用许多肿瘤细胞都表达VEGF-C,并且其表达水平与肿瘤血管生成呈正相关。目前认为,VEGF-C通过其受体VEGFR-2激活内皮细胞迁移,增加血管通透性,浓度增高时,引起血管内皮细胞增生。应用淋巴特异性标志物淋巴管内皮透明质酸受体1进行免疫染色,发现VEGF-C可调节肿瘤外周淋巴血管生成,不仅诱导在肿瘤外周形成新的淋巴血管,还可以使现存的血管增生;肿瘤VEGF-C过表达也可引起外周淋巴血管直径增加。VEGF-C还可以促进血管愈合,增加肿瘤与血管的接触面积,以便更好的提供氧以及营养;还可以增加血管的通透性,有利于肿瘤细胞从血管中穿出到达转移部位。3vegf-c与flt-4在肿瘤中的表达肿瘤中是否存在有功能的淋巴管,目前还存在争论。多数学者认为迅速生长的肿瘤细胞产生的机械压力使淋巴管不太可能长入肿瘤组织内,淋巴管仅存在于癌组织的边缘。而且肿瘤转移也可能是通过原来存在的淋巴管转移。临床病理学研究已证实,实体瘤最早发生的是区域性淋巴结播散,而播散的最早途径是淋巴管通道。Mandriota等在RipVEGF-C转基因小鼠中的研究发现,在实验鼠胰岛周围出现广泛的淋巴管,说明VEGF-C可能介导了淋巴管的形成。Bunone等应用半定量逆转录-聚合酶链反应和免疫组织化学研究了VEGF-C在正常甲状腺组织、良性病变和不同病理类型的甲状腺瘤中的表达情况,结果表明有VEGF-C上调表达的现象主要表现在有颈部淋巴结转移的病例。Jussila等的研究结果也表明,VEGF-C是潜在的淋巴管生成因子,可以选择性地诱导淋巴管的增生。以上研究表明,肿瘤内VEGF-C水平与淋巴结转移有关,人类某些肿瘤中存在淋巴管的生成。在多种人类肿瘤研究中表明VEGF-C的表达和淋巴结转移相关。VEGF-C可能通过促进淋巴管形成,增加淋巴管的数量,进而增加了侵袭肿瘤细胞和淋巴管接触面积而促进转移。此外VEGF-C还可增加淋巴管渗透性和增加肿瘤间质压力,而有利于肿瘤细胞进入淋巴管和静脉。对淋巴管生成机制的研究发现,促使淋巴管生成的细胞因子是VEGF-C,肿瘤细胞通过合成VEGF-C以旁分泌方式作用于组织中表达Flt-4的淋巴管。Flt-4在受到VEGF-C的作用后诱导细胞生长并形成新的淋巴管。其可能的机制是:某种条件下产生的肿瘤细胞合成并分泌出肿瘤坏死因子α诱导VEGF-CmRNA的表达增加,促进VEGF-C的合成增加,VEGF-C在特定的条件下上调Flt-4在肿瘤细胞及淋巴管上皮的表达,VEGF-C/Flt-4系统可促进肿瘤细胞的增殖并改变淋巴管的生理特性,为肿瘤细胞经淋巴管转移创造条件;与此同时,肿瘤组织刺激机体免疫细胞释放的白细胞介素1B、肿瘤组织快速增长造成的缺氧环境、Ras蛋白及突变的p53蛋白等诸多因素也可诱导VEGF-C的表达,由此形成一个肿瘤快速生长的环境。VEGF-C与VEGFR-3结合使得后者发生磷酸化激活,继而通过激活多条细胞内信号转导通路,使得配体与受体结合信号与淋巴管内皮细胞增殖、分化、迁移、抗凋亡等重要生物学行为耦联。最终在细胞外基质成分及淋巴管内皮细胞的周细胞环境下形成新生淋巴管。Makinen等的研究发现,转基因小鼠皮肤表达可溶性VEGFR-3是VEGF-C、VEGF-D信号的有力抑制剂,它能抑制胎鼠淋巴管生成及引起已经形成的淋巴管退形性变,而血管则未受影响,证实了VEGF-C与VEGFR-3的信号结合在淋巴管生成中的关键作用。动物实验表明,VEGF-C通过其受体VEGFR-3引起肿瘤内淋巴管生成,并导致肿瘤的淋巴扩散和淋巴结转移。VEGF-C作为淋巴管生成因子,与VEGFR-3的亲合性高于VEGFR-2、VEGF-C与VEGFR-3的信号结合是诱导肿瘤淋巴管生成的关键性因素。但是在人类肿瘤中是否普遍存在VEGF-C水平的升高及淋巴管生成,VEGF-C是否是引起肿瘤淋巴管生成的直接因子及淋巴管生成与淋巴结转移机制等问题尚需要进一步研究。4免疫基因靶向治疗VEGF-C能诱导血管和淋巴管的生成、生长。目前,已证实VEGF-C与肿瘤的分化程度、病理分型及侵袭能力和淋巴转移密切相关,但VEGF-C促进脉管生成与肿瘤转移之间的机制尚未明确。一旦明确这一联系,就可以通过阻断VEGF-C与VEGFR-2及VEGFR-3的联系而阻断肿瘤的生长和转移。免疫基因靶向治疗已成为治疗癌症的四大治疗手段之一,特别是创新性靶向抗肿瘤药物在临床上的应用已初见成效。Pytowski等在小鼠皮肤淋巴管动物模型实验中,使用一种新的VEGFR-3单克隆抗体mF4-31C1来干扰VEGF-C与VEGF