第四章 队列研究201110

Chapter4CohortStudy第四章队列研究马红霞电话：86-25-86862745(o)电邮：mahongxia@126.com南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系11、如何确认某暴露（E）和某疾病（D）之间是否存在病因关系？如何设计？2、如何评价暴露（E）和疾病（D）之间的联系强度？3、何谓出生队列分析？何谓“队列（Cohort）”？4、何谓“随访（Follow-up）？随访的内容有哪些？问题与讨论2

第一节概述

第二节队列研究实例

第三节队列研究的设计与实施

第四节队列研究的资料整理与分析

总结

第五节队列研究的偏倚及其控制

第六节队列研究的优缺点讲课提纲3DiseaseExposureTimeEDCohortStudy分析性研究AnalyticStudyEDCaseControlStudy概述4

古罗马军团泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群具有共同的经历/暴露随访一定的时间出生队列（birthcohort）:是指特定时期内出生的一组

人群。队列Cohort一、基本概念5固定队列（FixedCohort

）

是指人群都在某一固定时间或一个短时间之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有无故退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定。两种类型的队列67固定队列研究开始研究结束出现结局未出现结局开放队列或动态队列（Opencohort

）在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。动态人群ExamplesFraminghamStudy两种类型的队列89动态队列研究开始研究结束出现结局失访DeathsLosstofollow-up固定队列Time动态队列In-MigrationsMigrationsOut-两种类型的队列10follow-upperiod11

频率测量

累计发病率

发病密度随访结束12暴露(exposure)

指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟）危险因素（riskfactor）

保护因素（protectivefactor）一、基本概念13队列研究的概念队列研究(cohortstudy)将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，随访并追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。前瞻性研究prospectivestudy发生率研究

incidencestudy随访研究

follow-upstudy纵向研究

longitudinalstudy14二、基本原理abcd则至少两组的发病率显著不等如果暴露与疾病存在病因关系Time研究对象对照组暴露组发病未发病发病未发病15

分析性研究，属观察法设立对照时间顺序：从“因”→“果”

能确证暴露与结局的因果联系特点16三、研究目的

检验病因假设评价预防效果

人群自然实验（naturalexperiment）研究疾病自然史新药的上市后监测171.前瞻性(prospective)

即时性(concurrent)2.历史性(historical)

非即时性(non-concurrent)3.双向性(ambispective)

混合型(combined)队列研究队列研究队列研究四、研究类型18图

队列研究类型示意图暴露组非暴露组暴露组非暴露组回顾性地收集已有的历史资料回顾性地收集已有的历史资料暴露组非暴露组前瞻性收集资料历史性队列研究继续收集资料双向性队列研究前瞻性队列研究过去某时点现在将来某时点1920timeExposureStudystartsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudystartsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudystarts历史性队列双向性队列前瞻性队列又称即时性(concurrent)队列研究研究对象的分组是根据研究开始时(现时)研究对象的暴露状况而定的。此时，研究的结局还没有出现，还需要前瞻观察一段时间才能得到，这种设计模式称前瞻性队列研究。前瞻性（prospective）队列研究21优点偏倚比较小，结果可信缺点花费大、时间长，影响其可行性重点考虑应有明确的检验假设发病率或死亡率高应明确规定暴露因素、结局变量有足够的观察人群足够的人力、物力、财力前瞻性（prospective）队列研究22历史性（historical）队列研究非即时性(non-concurrent)队列研究研究对象的分组是根据研究开始时研究者已经掌握的有关研究对象在过去某个时点暴露状况的历史材料做出的；研究开始时研究的结局已经出现，其资料可从历史资料中获得，不需要前瞻性观察，这种设计模式称为历史性队列研究。23历史性（historical）队列研究优点省时、省力、出结果快缺点资料的可信性未必符合要求重点考虑应有明确的检验假设发病率或死亡率高应明确规定暴露因素、结局变量......足够数量的完整可靠资料24混合型队列研究在历史性队列研究之后，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式。兼有上述两类的优点，且相对地在一定程度上弥补了相互的不足。双向性（

ambispective）队列研究25第二节队列研究的实例吸烟和肺癌关系的队列研究（1951年）长期低剂量的CS2职业暴露与冠心病的关系研究26Doll和Hill于1948至1952年，用回顾性调查方法研究了吸烟与肺癌的的关系，结果显示肺癌患者比非肺癌患者吸烟量大、吸烟时间长、开始吸烟的时间早。在此基础上，他们于1951至1976年，用前瞻性队列研究方法研究了吸烟与肺癌的关系，随访对象4万多名，随访时间达20余年。结果提示吸烟者比非吸烟者发生肺癌多，且吸烟量越大、吸入越深患肺癌的危险性越大。戒烟可以减少患肺癌的危险。吸烟和肺癌关系的队列研究27长期低剂量的CS2职业暴露与冠心病的关系研究神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒二硫化碳（CS2）28英国Tiller1933～1962年间35～64岁的某粘胶纤维厂职工（男性）的死亡情况397名职工223名操作工174名非操作工561名对照42％24％17％长期低剂量的CS2职业暴露与冠心病的关系研究29所有死亡数的百分比30芬兰Hernberg1967年进行了历史性队列研究1942年建立的一个粘纤厂的25～64岁，在1942年～1967年间至少有5年CS2暴露史的所有工人为暴露组，普通男性为对照组暴露组410人，其中50人死亡，取得死亡证明的有48名，死于冠心病的25名按芬兰普通男性计算的预期死亡数为15.2名SMR＝31芬兰Tolonen进行了5年的前瞻性队列研究确定研究因素长期低剂量CS2暴露：在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的车间工作至少5年以上确定研究结局心肌梗死，同时观察了血压、心电图等指标确定研究现场1942年建立的粘纤厂32确定研究人群在有CS2暴露的车间工作至少5年以上的职工，存活并愿意接受观察的343人为暴露组同一城市的一个造纸厂343名男性个人为非暴露组配比条件年龄相差不超过3岁出生地区相同工人的体力消耗不相上下芬兰Tolonen进行了5年的前瞻性队列研究33资料的收集查阅档案询问实验室检测、检查资料的整理与分析均衡性检验暴露组与非暴露组发病率的比较暴露因素与其他结局的分析芬兰Tolonen进行了5年的前瞻性队列研究34暴露组(343人)非暴露组(343人)年龄(岁)平均年龄45.445.4SD9.09.1每天吸烟量(支)的构成比(%)045.451.31～9.99.010～24.224.220～17.212.830～1.51.240～0.30不明1.51.5合计100.0100.0暴露组与非暴露组某些特征的均衡性比较（1）35业余时间体力活动量的构成比(%)暴露组(343人)非暴露组(343人)无12.89.9很少31.823.9每周一次32.137.3每天一次19.224.8不明4.14.1合计100.0100.0相对体重*均数116.2117.5SD14.314.5暴露组与非暴露组某些特征的均衡性比较（2）*相对体重＝[(实际体重理想体重)×100%]3637研究的结论长期低剂量（20～30ppm）CS2暴露与冠心病的死亡率升高之间存在着因果关系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，心绞痛及心电图异常等也有不同程度的表现。研究的建议在工厂中采取有力的预防措施降低空气中CS2含量制定车间内CS2容许浓度芬兰Tolonen进行了5年的前瞻性队列研究38第三节队列研究的设计与实施确定研究因素及其定义确定研究结局选择研究对象确定样本量随访资料的整理与分析39队列研究的设计与实施一、选择并确定研究因素一次只能研究一个因素研究因素的定义一般应对暴露因素进行定量描述，除了暴露水平以外，还应考虑暴露时间、暴露方式同时需收集其他暴露因素资料及背景资料，包括可疑的混杂因素及研究对象的人口学特征40队列研究的设计与实施二、确定研究结局研究结局指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件既可是发病、死亡，也可是健康状况和生命质量变化既可是终极的结果，也可是中间结局既可是定性的，也可是定量的结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守收集到多种结局资料41一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量采用国际或国内通用的标准42三、确定研究现场与研究人群（一）研究现场：可靠性＋可行性＋代表性（二）选择研究人群的基本要求

1、人口相对稳定，便于随访；

2、医疗卫生等记录较完整，容易查询；

3、无明显的环境污染；

4、被研究的疾病发病率高。队列研究的设计与实施4344CoronaryHeartDisease(CHD)RiskAndFraminghamHeartStudy

----著名的Framingham研究就是一项经典的队列研究，始于1948年，从Framingham镇（近波士顿）10000名年龄30-59岁居民中抽取5209名男性和女性居民，其中5127名初检时无冠心病，并随访多年，每2年1次检查以发现有否患冠心病，从该研究发现的高血压、高胆固醇血症、吸烟、糖耐量减退及左心室肥厚是重要的危险因素。Framinghamparticipatedinamajorstudyoftuberculosisin1918.Thepresenceofseverallargeemployersandthesupportofawell-informedandhighlycooperativemedicalcommunity.FraminghamisproximatetoBoston’smajormedicalcenters.WhyFramingham?

45（三）暴露组和非暴露组的设置

1、暴露人群的选择高危险人群职业人群：染料厂工人、石棉工人特殊暴露人群：受原子弹爆炸危害者；接受

放射线治疗者一般人群：Framingham研究有组织的人群团体：Doll和Hill的吸烟与肺癌队列研究的设计与实施462、对照人群的选择原则可比性。对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征（年龄、性别、职业、文化程度等的构成）应尽可能地与暴露人群相同。队列研究的设计与实施472、对照人群的选择内对照

在同一研究人群中，把没有暴露或暴露水平最低的人作为对照外对照

也叫“特设对照”。职业人群或特殊

暴露人群常需在该人群之外特设平

行对照组总人口对照多重对照队列研究的设计与实施48四、确定队列大小（一）确定队列大小时需考虑的几个问题

1、抽样的方法

2、暴露组与非暴露组的比例

3、失访率：在考虑实际样本含量时，要估计可能的失访率，为避免在分析阶段无法计算。一般是按估计样本含量增加10%作为实际样本含量。队列研究的设计与实施49

（二）影响队列大小的因素：

1、一般人群（非暴露组的）所研究疾病的发病或死亡率（P0）；P0越接近0.5，样本越大；

2、暴露组与对照组人群发病率之差；

3、相对危险度（RR）估计值；

4、显著性水平：第一类错误概率α；

5、把握度（1-β）：β为第二类错误概率。队列研究的设计与实施50队列研究的设计与实施51五、资料的收集和随访

包括：

暴露资料两组人群特征资料结局资料1、暴露资料基线资料暴露的确定:是否暴露？暴露的时间？暴露的程度？（baselinedata）队列研究的设计与实施52获取暴露资料的途径有以下几个方面：

1）查阅各种常规记录

2）调查询问

3）医学检查

4）环境测量

队列研究的设计与实施532、研究对象人群特征资料3、结局资料(outcomedata)收集结局（outcome）的定义主要结局-与暴露相关的主要事件次要结局-其他感兴趣的结局或者可以确认主要结

局的事件队列研究的设计与实施54（1）目的：

①确定分母的信息：研究对象是否仍处于观察中②确定分子信息：确定研究人群结局事件的发生③相关资料的收集：有关暴露和混杂因素的资料随访（follow-up）队列研究的设计与实施55（2）方法

方法的多样化，随访工具---调查表

重点是结局变量

①利用记录或档案②进行特殊安排的随访③环境调查与检测（3）观察终点（end-point）、观察终止时间和时间间隔前者是观察对象出现了预期的结果；后者是整个研究可得出结论的时间。队列研究的设计与实施56（4）失访（losttofollowup）的问题失访及其处理：如果暴露组与未暴露组的失访率相似，失访者与未失访者的结局发生率也相似，则失访将不会产生偏倚。把失访者与未失访者的基线资料中的一些特征加以比较，如差别不大，则可假定结局发生率的差别可能也不大。57六、质量控制

1、调查员的选择

2、调查员的培训

3、制定调查员手册

4、监督

①重复抽查②逻辑检查③定期检查④对不同调查员所收集的变量分布进行比较⑤对变量的时间趋势进行分析队列研究的设计与实施58第四节资料的整理和分析

步骤：首先是描述性分析，描述研究对象的组成、随访的经过、随访时间、结局的发生情况、失访情况等，并对两组的一般情况做均衡性检验。其次，两组率的描述、比较，进行关联强度的分析计算。最后，根据上述结果和研究中可能存在的问题，作出结论和解释。59一、队列发病（死亡）率的计算

1、累积发病率（cumulativeincidence，CI）

定义：某一固定人群在一定时期内某病新发生例数（D）与时期开始时总人数（N）之比前提：研究人群数量比较多，人口比较稳定，资料整齐公式：CI=发病（或死亡）累积人数/固定人口数，也即资料的整理和分析60队列研究累积发病率资料归纳表

资料的整理和分析612、发病密度（incidencedensity,ID）前提：队列为一动态人群，人口不稳定，观察人数变动较大（失访、迁移、死于它病、中途加入等）公式：ID=发病（或）死亡人数/观察人时数，也即62队列研究发病密度归纳表

意义：既说明该人群发生的新病例数，又说明该人群的大小和发生这些例数所经历的时间，带有瞬时频率的性质。资料的整理和分析63人时的概念：Persontime，PT

观察人数乘以随访单位时间的积人时是将人数和时间结合起来考虑的一种度量单位，它是观察人群中全部个体暴露于研究因素的时间总和时间单位常用年，故又称人年数（person-years）资料的整理和分析64人时的计算：方法有三种①以个人为单位计算暴露人年（精确法）：适用于样本不大时资料的整理和分析6566②以人群为单位计算暴露人年（近似法）用平均人数×观察年数平均人数一般取相邻两年的年初人口数的平均数或年中人口数适用于队列进出时间不详、样本太大、精确性要求不高的情况67③用寿命表法计算人年适用条件：样本大并要求有一定的精确度的情况计算公式：

Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)Ix+1=Ix+Nx-Dx-Wx规定：当年进入队列的个人及失访或出现终点结局的个人均作1/2个人年计算683、标化比

条件：研究对象数目比较少，结局事件的发生率比较低原理：以全人口发病（死亡）率或者全人口的死因构成做为标准，算出该观察人群的理论发病（死亡）人数，即预期发病（死亡）人数，再求观察人群中实际发病（死亡）人数与此预期发病人数之比，即得标化发病（死亡）比。分类：标化死亡比

standardizedmortalityratio，SMR标化比例死亡比

standardizedproportionalmortalityratioSPMR资料的整理和分析69

公式：

为观察人群层年龄组的死亡观察值为按照标准人口某时间内第层年龄组死亡率推算的该年龄组的预期死亡数

SMR70

SMR71SPMR公式：分母为按照全人群某病死亡数占全死因死亡数之比来推算预期死亡数条件：历年的人口学资料无法获得，只有死亡数、原因、

日期及年龄72例子：为探讨某地区煤矿工人是否为结核病的高危人群，进行了一项研究，获得其各年龄组的全部死亡数与因结核病的死亡人数；同时收集了普通人群（作为标准人群）中各年龄组结核病的死亡数占全部死亡数之比例试求该人群结核病的SPMR。SPMR73SPMR=540/370.47=1.4674意义：SMR（SPMR）<1，说明实际死亡数少于预期数

SMR（SPMR）>1，说明实际死亡数多于预期死亡数，如果差异显著，提示暴露可能是危险因子。应用：研究人群数量较少，发病率低，不宜计算率。常用于职业流行病学研究，不设专门对照，和全人群