第9章 细胞因子

第九章细胞因子细胞因子（cytokines）:是由细胞合成分泌的一类低分子量可溶性蛋白质或多肽，具有调节免疫、细胞增殖和胚胎发育等多方面的生物活性第一节细胞因子总论第二节细胞因子受体第一节细胞因子总论一、细胞因子分类二、细胞因子结构特点三、细胞因子作用特点四、细胞因子调控一、细胞因子分类

1.习惯命名分类

按习惯命名可将细胞因子分为7类（干扰素、炎症细胞因子、淋巴细胞因子、巨噬细胞因子、化学趋化因子、转化生长因子β、细胞生长因子）。⑴干扰素（interferon,IFN）

包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ来源：IFN-α：白细胞；IFN-β：成纤维细胞；IFN-γ：T淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）⑵炎症细胞因子广义：所有与炎症反应有关的细胞因子，如造血细胞生长因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、化学趋化因子等狭义：机体抗感染抗肿瘤防御中起重要作用的细胞因子，如TNF-α（tumornecrosisfactor）、TNF-β、IL-1α、IL-1β、IL-6和MIF(巨噬细胞因子，Macrophageinhibitionfactor)等来源

TNF-α：主要是单核/巨噬细胞

TNF-β：T、B淋巴细胞

IL-1：巨噬细胞

IL-6：单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及T淋巴细胞MIF：巨噬细胞、腺垂体

IL-14、IL-17等⑶淋巴细胞因子淋巴细胞因子：是一组参加细胞免疫调节的细胞因子，主要指白细胞介素，简称白介素（interleukin,IL）

IL功能：抗外来微生物入侵，主要参与激活、刺激淋巴细胞和粒细胞的增殖和分化主要包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-14、IL-17人IL-10单体人IL-2⑷巨噬细胞因子来源：单核/巨噬细胞（炎症细胞因子除外）主要包括IL-12、IL-15等，具有刺激T淋巴细胞的作用。另外还包括HGF和IL-1受体拮抗因子（IL-1ra）⑸化学趋化因子化学趋化性(chemotaxis)：可运动细胞对化学梯度的直接反应被称作化学趋化性。化学趋化因子（chemokine）：是一类具有活化白细胞和炎症介导的化学吸引剂的细胞因子。特异地将多种白细胞吸引到创伤部位。化学趋化性对许多生理过程都非常重要，包括炎症和神经发育。

化学趋化因子分两类：α趋化因子：包括血小板因子4（PF4）、IL-8、中性粒细胞活化肽-2（NAP-2）、黑色素瘤生长刺激因子（MGSA）也称为生长相关蛋白（GROα、GROβ、GROγ）β趋化因子：包括巨噬细胞炎症蛋白（如MIP-1α、MIP-1β），单核细胞趋化蛋白（如MCP-1、MCP-2（也称RANTES）、MCP-3）和IL-16

⑹转化生长因子β转化生长因子β（TGF-β）:是一组对生长起负调控作用的细胞因子。是一个大的家族，包括TGF-β1-5、活化素（activins）骨形态生成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP2-7抑制素（inhibins）、Müller抑制物（Müllerianinhibitorysubstance，MIS；在性腺分化中与Müller苗勒管退化有关）等这组因子来源十分复杂，可来自多种细胞。⑺细胞生长因子细胞生长因子：指促进细胞增殖分裂的细胞因子根据效应细胞的不同可分成两个亚类①造血细胞生长因子②其他细胞生长因子①造血细胞生长因子

根据其作用的造血细胞祖系不同，可分为：粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）单核细胞集落刺激因子（M-CSF）多系集落刺激因子（Multi-CSF，刺激多谱系细胞集落形成）。

此外还有红细胞生成素（EPO）、巨核细胞生长因子（MGF）、刺激B淋巴细胞系增殖的IL-7、作为IL-3协同因子的IL-11和干细胞因子（SCF）。多能干细胞混合系祖细胞粒巨噬系祖细胞红系集落生成细胞嗜酸性粒细胞系干细胞淋巴祖细胞

嗜酸性粒细胞

红细胞

单核细胞

血小板粒细胞巨核系祖细胞②其他细胞生长因子

包括神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等人GM-CSF

分类法将一级结构相似性的细胞因子归类在一起，分9类⑴IFN家族：包括

IFN-α、IFN-β和IFN-γ，一级结构具有一定程度的同源性⑵TNF家族：包括TNF-α和TNF-β，同源性为30%⑶IL家族：除IL-3外,包括IL-1-17以及大多数淋巴胞因子和单核细胞因子2.按结构特点分类⑷CSF家族：包括CM-CSF、Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、M-CSF、EPO、MF，现统称造血细胞生长因子⑸TGFβ家族：包括TGFβ、活化素、BMP和一些远系成员如抑制素⑹EGF家族：包括EGF、TGF-α、VGF（牛痘病毒生长因子）、HB-EGF（肝素结合的EGF）、两性调节素（amphiregulin,AR）、BTC（betacellulin）以及EGF相关肽（EGF-relatedpeptides）等，有30-40%同源性⑺FGF家族：包括酸性FGF（FGF-1）和碱性FGF（FGF-2）还包括FGF3-9等⑻IGF家族：包括胰岛素及其类似物胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）⑼PDGF家族：包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB3.按功能特点分类

是一种较新的分类方法，把功能相近的细胞因子归类在一起，分6类。

缺点：有些细胞因子由于功能太复杂，无法归入这种分类方法。⑴造血细胞因子：主要刺激血细胞的增殖和分化，如CSF、EPO和SCF。⑵干扰素：主要为抗病毒活性，刺激主要组织相容性抗原表达和巨噬细胞抗感染免疫。⑶淋巴因子：主要刺激淋巴细胞反应。⑷单核因子：主要为单核细胞产生，并调节单核细胞活性。⑸化学趋化因子：主要诱生化学趋化物质。⑹其他细胞因子：不能归入上述各组的细胞因子。二、细胞因子结构特点细胞因子分子量较小,一般是单链,少数情况为二聚体。修饰成分常见的是糖基化（影响细胞因子的稳定性）。细胞因子构象较为紧密，有的甚至以α螺旋为主要结构。因此可以根据细胞因子内α螺旋是否占主导地位把细胞因子分成两种结构类型。①非螺旋性细胞因子：α螺旋不占主导地位，如EGF②螺旋性细胞因子：分子内以α螺旋为主要构象，作为分子的核心结构，如IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。这些细胞因子通常有4段主要的α螺旋，称A、B、C、D螺旋，部分细胞因子还有第5、6段α螺旋据螺旋性细胞因子的结构特点分两个亚型①短链组和长链组细胞因子二者区别在于肽链的长短、α螺旋的长短和螺旋之间的夹角。

短链组细胞因子：由105-145个氨基酸组成，每个α螺旋约含15个氨基酸残基，A、D螺旋和B、C螺旋之间夹角较大，约35°。如GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9和SCF等

GM-CSF的空间结构长链组细胞因子：约200个氨基酸，每个α螺旋约25个氨基酸残基，A、D螺旋和B、C螺旋之间夹角较小，约18°。

如G-CSF、LIF、IL-6、EPO、肿瘤抑制素（OSM）、血小板生成素、（thrombopoietin,TPO）、IL-11、IL-12和促睫状神经营养细胞因子（CNTF）等②干扰素样细胞因子

干扰素样细胞因子的α螺旋长度与短链组细胞因子相似，但螺旋的紧密度与长链组类似.三、细胞因子作用特点细胞因子为多肽类活性物质，能在细胞之间传导信号。与其受体有很高的亲和力，而且效应可以是远距离作用，也可以是短距离作用.细胞因子在体内的功能包罗万象，主要为：

⑴加快细胞外信号作用；⑵转导信号⑶记忆功能；⑷调节细胞增殖特点：多功能性，重叠性，协同性，拮抗性，网络性等1.多功能性多功能性（pleiotropy）：是指一种细胞因子作用于不同的靶组织或细胞，可表现出多种不同效应。如EGF可以促使包括表皮细胞在内的多种细胞的增殖分裂，但抑制毛囊细胞的分裂；IL-1β属于炎症细胞因子，协助其他因子刺激T、B细胞增殖，但对神经细胞却有诱导凋亡的作用重叠性（redundancy）：是指结构或来源方面均无同源性的细胞因子却对有些靶细胞有相同的效应。如HB-EGF（肝素结合－EGF）和FGF有刺激成纤维细胞生长的活性；HGF、IL-6和EGF均能刺激肝细胞的增殖.2.重叠性有些细胞因子可加强其他细胞因子的作用，这种协同作用甚至可以决定另一种细胞因子的活性。

如IL-11协助IL-3刺激巨核细胞等造血细胞的生长，IL-11协助IL-4则刺激淋巴细胞生长；TGF-β抑制成纤维细胞的生长，但在PDGF存在时，则促进成纤维细胞生长.3.协同性4.拮抗性有的细胞因子具有功能上的相互拮抗作用。如IFN阻断IL4介导的类转换作用5.网络性细胞因子在生物体内参与多种生理和病理过程，并涉及多种疾病发病机制.6.参与生理和病理过程四、细胞因子的分泌调控

细胞因子在体内能进行有系统的协同或拮抗作用，其原因之一就是细胞因子合成与分泌的系统性调控及其他因素的调控.1.自