医学交流课件：产后VTE的风险评估与管理

产后VTE的风险评估与管理产妇VTE的流行病学VTE的定义及流行病学静脉血栓栓塞症(VenousThromboembolism,VTE)是由于血液在静脉内异常凝结形成血块或血栓并堵塞血管时所产生的疾病。临床表现为深静脉血栓（deepvenousthrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonarythromboembolism,PE）产科VTE发生率为0.05%-0.20%，约为同年龄非妊娠妇女的4-5倍[1]。我国产科VTE发病率与国外相似[2]。[1]JamesA.etal.ObstetGynecol2011Sep;118(3):718-29.[2]黄启涛,等.中国流行病学杂志，2012,33(4):413-417我国VTE发病率统计血栓栓塞是孕产妇死亡的重要原因JMSchutte,etal.BJOG,2010;117:399–406新西兰1993～2005年236例产妇死亡原因的统计结果显示，44例因血栓栓塞死亡，占总死亡人数的18.6%。孕产妇VTE多发于左下肢[1]ChanWSetal.CMAJ.2010,182(7):657-60.[2]IanAGreer.Lancet1999;353:1258–65约有90%的妊娠期VTE发生于左下肢，且多为近端DVT。--妊娠子宫和右髂总动脉压迫了左髂总静脉正常静脉回流非正常静脉回流研究患者数(n=124)右侧栓塞（n=12）左侧栓塞(n=84)栓塞位置未知(n=28)Bergqvistetal.143110Bergqvistetal.303270Greeretal.4040Polaketal.182160Aburahmaetal.240024Jamesetal.344264产褥期为产妇VTE高发时期Jacobsenetal.AmJObstetGynecol2008;198(2):233.e1–7

90产褥期VTE发生率最高：49.3%的发生在产后前六个星期妊娠期VTE发生率:早孕期:10.1%中孕期:10.4%晚孕期:28.4%1224361612VTE(n)01020304050607080产前产后周产妇VTE的危险因素妊娠与产褥期易患VTE的机制Arya.B.BrJHaematol.2011Jun;153(6):698-708.血液淤滞血管壁损伤Virchow三角高凝状态血液淤滞

肥胖及妊娠，孕晚期下肢血流速度降低50%血管壁损伤孕期静脉扩张增加分娩时血管损伤可能

手术创伤（剖宫产）

静脉曲张或下肢水肿高凝状态

妊娠期纤维蛋白沉积增加，溶解减少产科患者高凝状态生理性高凝---随孕周↑血浆纤维蛋白原等凝血因子浓度、血浆粘度、红细胞聚集增加，变形能力降低，血液中促凝物质增加(如肝素酶)等因素有关。病理性高凝---即血栓前状态(prethromboticstate,PTS)或易栓症（Thrombophilia）血管内皮细胞功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常产后VTE风险因素复发性VTE病史无诱因或雌激素相关VTE病史有诱因VTE病史易栓症内科合并症：心肺疾病、SLE、恶性肿瘤、肾病综合征、镰状细胞疾病、静脉使用药物等年龄＞35岁肥胖，BMI＞30kg/m2分娩≥3次吸烟明显静脉曲张前期存在风险因素子痫前期脱水/妊娠剧吐/卵巢过度刺激综合征多胎妊娠或辅助生殖治疗急诊剖宫产术择期剖宫产术中位或旋转式产钳术滞产（＞24h）围产期出血（＞1L或者需行输血）产科相关风险因素全身感染制动妊娠期或产后6周内行外科手术一过性风险因素RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4VTE病史增加妊娠期和产褥期复发风险DeStefano.V.etal.BrJHaematol.2006Nov;135(3):386-91.一项回顾性调查研究中，纳入1104名既往有VTE病史的妊娠孕妇，对产褥期VTE的复发率进行研究。前期风险因素妊娠相关VTE史患者在产褥期复发率增加3.9倍，合并FVL时更高。妊娠期VTE复发率5.8%，产褥期VTE复发率为8.3%。东西方人群易栓症遗传因素差异欧洲人群易栓症基因型风险因素评估中国人群易栓症基因型风险因素评估[1]ESCGuidelines.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr218[2]臧凡等.国际内科学杂志,2007;34(11):673-675.西方人群中FVL或凝血酶原G20210A突变是遗传性易栓症主要基因突变型[1]，而亚洲人群遗传性易栓症主要由蛋白C（PC），蛋白S（PS）[2]和抗凝血酶缺陷（AT-III）所致[3]。前期风险因素抗磷脂综合症（APS）会增加产科VTE发病风险[1]LiuS.etal.JObstetGynaecolCan.2009Jul;31(7):611-20..一项队列研究，选取加拿大3852569名产妇为研究对象[2]，观察产科VTE发生风险因素。APS会增加产科PE发病风险促进血管收缩及血小板聚集：作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生诱导血小板的黏附与活化：与血小板磷脂结合抑制β2糖蛋白的抗凝活性：与β2糖蛋白的结合促进血栓形成：刺激滋养细胞合成血栓素前期风险因素APS增加产科VTE风险的机制非适龄妊娠增加VTE发生率

JohnA.Heit,etal.AnnInternMed.2005;143:697-706.≥35岁患者产褥期PE发病率是20～24岁患者发病率的4倍15~19岁和≥35岁患者具有较高的VTE发病率1966～1995年明尼苏达州首次确诊的VTE孕产妇患者为研究对象，包括孕期和产褥期患有VTE。产科相关风险因素剖宫产增加产后VTE发生率[1]BlondonM.etal.CHEST(2016),doi:10.1016/j.chest.2016.05.021.一项比较孕妇剖宫产与阴道生产后VTE发生情况的meta分析*研究结果显示：剖宫产术后VTE发生率大约是阴道生产的4倍（OR=3.73,95%CI：3.0-4.6）[1]OR(95%CI)OR(95%CI)择期剖宫产研究急诊剖宫产研究*Meta-analysis纳入28项比较剖宫产与阴道生产后VTE发生率的回顾性、观察性研究；以及32项报道剖宫产后VTE发生率的前瞻性研究产科相关风险因素IVF&多胎妊娠增加产科VTE发病率HansenAetal.Hum.Reprod.2014;29:611-617

选取1995年～2005年丹麦进行IVF怀孕的18787名妇女为研究对象，排除有VTE、血栓、恶性疾病及孕期发生VTE者，最后16148名患者入选，对产后VTE发病率进行统计。IVF增加生产或流产后VTE发病率多胎妊娠的VTE发生率随孕周增加上升产科相关风险因素产科VTE风险因素OR95%CI38.7-69.217.1-36.010.9-22.81.3-2.31.2-2.11.8-2.41.2-1.80.9-1.32000年～2001年全美范围内孕期妇女抽样研究，其中9,058,162名孕期妇女和73,834名产褥期妇女纳入研究。AndraH.James.et.al.AmericanJournalofObstetricsandGynecology,2006,194,1311–5

多个权威指南均推荐进行产后VTE预防英国皇家妇产科学院指南RCOG美国妇产科学院指南临床管理指南ACOG美国胸科医师学院指南ACCP欧洲心脏病学会指南ESC指南颁布对PE死亡率的影响[1]RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4[2]RoopenArya.Br.JHaematology,2011.153,698–708英国自2004年颁布了产科VTE预防指南，PE死亡率从1.56/100,000(2003～2005)下降至0.7/100,000(2006～2008年)RCOGguideline1995RCOGguideline2004产后VTE的风险评估与管理产后VTE风险因素SultanAAetal.Blood.2013,121(19):3953-61一项回顾性研究入选376,154例孕妇，研究各类风险因素在产前和产后VTE发生中的作用。研究结果显示，产后VTE发生主要风险因素有死胎、合并症、BMI>30kg/m2、产科出血、早产及剖宫产。

IRR2产后6周为VTE风险高发时期KamelH.etal.NEnglJMed.2014;370(14):1307-15.研究结果显示，产后6周具有较高的血栓发生风险加州(California),2005-2010年内170万名第一次生产的妇女，其中生产后24周+1年内观察到1015例血栓栓塞事件：47例心肌梗死;248CVA;720例VTE病人以自身为对照，比较产后每个6周与1年之后相对应的每个6周内VTE的发生率RCOG指南：产后VTE风险分层VTE史产前使用LMWH;高风险易栓症低风险易栓症合并FHx剖宫产手术BMI≥40kg/m2产褥期重新入院>3天产褥期会阴部手术其他合并症：如心衰、癌症等肥胖：BMI>30kg/m2年龄>35岁吸烟静脉曲张先兆子痫低风险易栓症多胎妊娠卧床早产、死胎产程延长产后出血>1L或需要输血脱水、全身感染高风险：产后至少为期6周LMWH抗凝预防中等风险：产后至少为期10天LMWH抗凝预防如果风险因素持续存在或风险因素>3种考虑延长LMWH抗凝预防时间低风险：运动并且避免脱水RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4≥2个风险因素＜2个风险因素产后VTE机械预防RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4逐级加压弹力袜(GCS)常用于产前和产后抗栓预防，间歇通气加压装置(IPC)常用于剖宫产后抗栓预防。GCS

适用人群：有高出血风险、抗栓禁忌或手术患者辅助抗栓预防压力：14～15mmHg抗栓袜类型：全长抗栓袜（孕期DVT发生部位位于髂骨，不同于非孕期妇女）

产科VTE药物预防药物种类适用人群注意事项LMWH（B级）产前产后VTE预防哺乳期UFH（C级）高血栓形成风险合并高出血风险患者或局部麻醉用药后4～14天每隔2～3天需监测血小板计数（剖宫产术后患者）磺达肝癸钠（B级）肝素类不耐受在止血和妊娠中应用需在血液学专家指导下进行华法林（X级）肝素不适用的极少数患者（进行机械性心脏瓣膜术的女性患者）RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4*B、C、X级为FDA妊娠药物危险分级LMWH是预防产后VTE的首选药物LMWH是产后抗栓预防的首选药物给药剂量依赖于患者体重进行调整对于曾经使用过UFH的妇女只需监测血小板计数使用LMWH无需检测抗Xa因子水平肾脏损伤患者用药剂量需降低哺乳期使用LMWH是安全的LMWH在产后VTE预防推荐剂量体重（kg）依诺肝素达肝素亭扎肝素<5020mg/d2500u/d3500u/kg/d50~9040mg/d5000u/d4500u/kg/d91~13060mg/bid7500u/d7000u/kg/bid131~17080mg/bid10000u/d9000u/kg/bid>1700.6mg/kg/bid75u/kg/d75u/kg/bid50～90高预防剂量40mg/12h5000u/12h4500u/12hRoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4ACCP指南——剖宫产术后推荐LMWH预防结局参与者（研究）随访证据质量（GRADE）相对影响（95%CI）产后6周预期效果未进行抗栓的风险LMWH风险差(95%CI)症状性VTE，DVT和PE4890(3个RCT)3周-9个月中等（由于是间接性的）RR0.29(0.11-0.73)低风险VTE5/1000减少3/1000(减少4～减少1)高风险VTE40/1000减少21/1000(减少27～减少9)大出血25456(7个RCT)3周-9个月中等（由于是间接性的）RR2.03(1.37-3.01)出血事件20/1000增加20/1000(增加8～增加40)目前剖宫产术后VTE预防的RCT数量少，且样本量小；ACCP指南用普外科术后LMWH用于VTE的预防证据间接证明其在剖宫产术后的预期效果。ShannonM.Bates.etal.Chest,2012,141:e691S-e736SLMWH使用注意事项及禁忌[1]GuimichevaB.etal.BrJHaematol.2015Jan;168(2):163-74[2]RoyalCollegeofObstetricians&Gynaecologists.Green-topGuildelineNo.37a,2015,4

对于产前或产后使用LMWH抗凝预防的孕产妇需定期在门诊进行风险评估[1]。RCOG指南中指出，对于LMWH过敏的患者应给予替代药物治疗，高出血风险的患者应避免使用LMWH；有VTE风险合并出血风险的患者应由专业医生进行风险评估[2]。已知有出血性疾病（如：血友病、血管性血友病、后天凝血功能障碍）活动性产前或产后出血有大出血风险（前置胎盘）HIT（血小板计数<75×109/L）前4周有急性卒中（出血性或缺血性）严重的肾脏疾病（肾小球滤过率[GFR]<30ml/min/1.73m2）严重肝脏疾病（凝血酶原高于正常范围或已知静脉曲张）高血压（收缩压>200mmHg或舒张>120mmHg）对一种LMWH过敏的患者通常对其他LMWH也过敏。FDA与中国药典对LMWH临床用药指导依诺肝素等LMWH按照FDA妊娠药物危险分级标准属于B级。2010版《中华人民共和国药典临床用药须知》中指出，国内资料建议妊娠期慎用，哺乳期妇女使用时需停止哺乳。FDA妊娠药物危险分级分级标准A在有对照组的研究实中，在妊娠3个月未见对胎儿危害的迹象（并且也没有对后期6个月的危害性的证据），可能对胎儿影响甚微B在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表明有副作用，这些副作用并未在妊娠三个月的妇女得到证实（也没有对其6个月的危害性的证据）C在动物实验证明它对胎儿的副作用（致畸或杀死胚胎），但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女或动物并行进行研究。本药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。D有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用此类药物，如应用其他药物虽然安全但无效）X对动物或人的研究表明它可以使胎儿异常。或根据经验认为在人及动物是有危害的。孕妇应用此类药物显然是无益的。本品药物禁用于妊娠者或将妊娠者。《中华人民共和国药典临床用药须知化学药和生物制品卷》2010：504-505产科DVT和PE诊断LMWH治疗临床观察临床观察LMWH治疗临床观察LMWH治疗不能诊断开始使用LMWH开始使用LMWH-++-+++No---Yes正常不正常RoopenArya.BritishJournalofHaematology,153,698–708

疑似PE疑似DVT单侧CUS疑似盆腔内DVTMRI双侧CUS胸部X片检查V/QCT肺动脉造影CUS：加压超声成像MRI：核磁共振成像V/Q：通气灌注扫描

产科VTE治疗的药物选择治疗适应症禁忌症LMWH主要用于孕期VTE治疗急性期后减少剂量：治疗剂量3/4哺乳期妇女应用安全为减少出血风险需考虑LMWH给药和麻醉时间间隔UFH用于大面积PE治疗治疗VTE有效不经过胎盘半衰期短对于围产期有利哺乳期妇女应用安全有HIT和骨质疏松风险需要密切监测抗Xa活性华法林哺乳期妇女应用安全孕期避免应用，透过胎盘造成胎儿出血溶栓用于孕期大范围PE组织纤溶酶原激活物经过胎盘，但尚无对胎儿不利报道出血风险与妊娠患者相似，但围产期有其特殊性GCS采用过膝压力30mmHg~40mmHg用于降低血栓形成风险下腔静脉滤器用于预产期2周内患大面积近端DVT治疗RoopenArya.BritishJournalofHaematology,153,698–708血栓前状态与复发性流产复发性流产（RSA）美国生殖医学学会：2次或2次以上妊娠失败英国皇家妇产科医师协会:同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失中华医学会：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，连续发生2次流产即应重视并予以评估中华医学会妇产科学分会产科学组.中国妇产科杂志.2016,51(1):3-9血栓前状态（PTS）是复发性流产的原因之一中华医学会妇产科学分会产科学组.中国妇产科杂志.2016,51(1):3-9

PTS是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或者障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变[1]。PTS遗传性获得性凝血酶原基因突变V因子Leiden突变亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变蛋白C/蛋白S缺陷抗磷脂综合症(APS)获得性高同