内镜下抗反流技术的研究进展

内镜下抗反流技术的研究进展

目前，内镜抗凝技术主要分为三类：（1）内镜下高频消融术（strett手术），通过传输高频能量，导致胃食管粘膜层损伤和形成疤痕狭窄。（2）缝合技术的目标是在食管（les）的低级别上制造褶皱，并改善胃食管（gej）边界的屏障。（3）注射或移植技术的目的是将生物聚合物注入食管粘膜层，以防止les肿胀和反流。本文将着重比较各种治疗方法的疗效。一、对药物治疗的疗效关于Stretta的作用机制有两种表述,一种是术后LES压力增高,第二种是术后一过性食管舒张频率降低,这是胃食管反流病(GERD)的主要病因。Coron等对36例依赖药物治疗的患者进行随机对照试验,表明射频治疗可以减少或停止药物的使用(P=0.01),但是大部分患者并不能完全停药,并且Stretta对减少食管酸暴露(oesophagealacidexposure,OAE)没有明显的疗效。Noar等对31例患者进行为期1年的随访,研究表明Stretta可以纠正GERD相关的胃肌轻瘫(P<0.0001)以及改善由此造成的药物治疗无效的情况,其机制尚不明确,可能是由于一过性的LES舒张减少,或是GEJ的屏障作用增强,射频部位胃起搏点改变,停用对症治疗的药物或多种因素共同作用。一项前瞻性随机对照试验将36例患者分成三组,证实了重复Stretta治疗可以获得更好的疗效(P=0.035)。宁雅婵等通过对320例Stretta治疗的患者进行24～44个月的随访,发现总有效率达95.6%。刘建军等分别对200例及370例患者进行研究发现,Stretta对难治性或以食管外症状为主的许多病例起到立竿见影的缓解作用,特别是对于有严重呼吸道症状或胃食管喉气管综合征的患者有较好的疗效。总之,Stretta对于症状的缓解和用药的改善已被设计良好的临床试验证实,并且对于药物治疗无效的顽固性病例或伴随食管外症状的病例有其独特的疗效,另外,操作无创安全,并发症也较少,静息状态下每天都可操作,因此Stretta在国内的应用范围较为广泛。二、中缝合技术(一)elgp缝合的短期疗效和安全性ELGP是应用BardEndocinch技术进行的内镜下缝合,是第一个用于GERD治疗的缝合技术。关于ELGP的有效性和安全性研究西方人群的调查研究比较完善,而亚洲人群的研究报道还比较有限。一项在日本进行的多中心前瞻性的研究旨在评估ELGP的长期和短期疗效,其对48例患者进行为期48个月的随访,胃灼热症状完全缓解率为54%～66%,药物停用或减量率为65%～76%,这项研究和西方国家之前的研究结果相吻合,术后3个月并没有观察到酸反流评分低于上限,说明ELGP有轻微但不明显的抗反流作用,没有发生死亡及严重不良事件,少数轻微的不适可自行缓解。另外,ELGP对酸反流的低缓解率(30%～40%)可能与患者的选择有关,DMS<30,胃灼热评分<2,BMI<30kg/m2的患者可能取得较好的疗效。一项台湾的前瞻性研究从亚洲人群中纳入21例患者为研究对象,历时2年,胃灼热症状(64.0vs.21.1,P<0.001)及反流频率(2.4vs.1.3,P<0.001)均明显改善,表明ELGP是一种安全且较为有效的治疗方法。ELGP虽有一些短期疗效,但是由于缝线的脱落问题,长期疗效一直备受争议,对此报道不一,有研究表明18个月后17%的缝线保持,也有表明48个月后缝线仍有保留,日本的研究结果和前者吻合。当然手术的安全性和医护人员的技术有关,日本的内镜技术较为成熟也是手术安全性高的原因之一。孟江云等通过对94例患者进行一期单纯ELGP缝合及二期结合射频治疗的比较研究,亦提出助手操作的规范及熟练程度对手术的顺利进行及治疗质量至关重要。缝线脱落的原因至今不明,可能与GEJ处的应力作用有关,也可能由于缝线结脱落松弛导致。杨云生等提出,通过应用缝合结合射频处理缝合处黏膜,可显著提高远期效果,但该研究仅属于单中心的回顾性研究,有待进一步的补充和总结。Mosler等的研究旨在探讨烧灼缝合部位是否可改善患者长期疗效,在这项试点研究中,12个月的随访表示,烧灼缝合虽然可以明显改善缝合部位的持久性及一些主观客观的反流指标,但是食管炎评分并没改善,另外,在24个月时这种优势并不明显,所有患者都出现症状的反复,需要常规药物治疗或者二次手术(腹腔镜或Enteryx)。其并发症主要是出血,所有缝合都是在靠近胃左动脉分支附近进行的,若在贲门周围进行可能会改善出血。烧灼使缝合的持久性得到改善,说明此法还是有可取之处的,但是只有不到一半的病例得到改善,说明烧灼的不足(不够深/不够广)或其他因素(缝合的张力过强)。进一步的改变能量设置或应用更广泛的表面区域等研究已经被批准。缝合加上局灶性的黏膜切除也引起了广泛兴趣,另外若缝合器改用更大的吸引枪膛可以使大部分缝合定位于较深的黏膜下层或直接定位于肌层。总之,此种方法还需要更多关于加固缝合以改善长期有效性的研究。总体说来,ELGP对于缓解症状有明显的疗效,但是LES压力及OAE并没有明显的改善,其安全性及有效性已被证实,短期疗效尚可,但是由于各种原因导致的缝合部位缝线脱落或腐蚀使得此方法的持久性得不到保证,因此需要更多的研究解决其持久性问题。(二)通过系统黏合来形成膜的黏合与重塑全层缩缝术通过透壁的缝合形成一个反流屏障,即进行浆膜对浆膜的组织黏合来形成瓣膜机制,完成贲门的重构。本手术系缝合胃壁全层,故无缝线脱落之虑,因此比ELGP更具持久性。1.治疗效果的临床试验运用NDOPlicator装置,经腔内缝合的全层组织折叠术,目的在于重建GEJ的瓣膜抗反流机制。NDOPlicator分为单个缝合或多个缝合,尽管单植入技术取得了良好的临床效果,但由于解剖形态多样化,特别是食管裂孔疝的存在,单个缝合的GEJ仍然较松弛,因此需要多缝合技术改善疗效。一项涉及159例患者的随机对照试验表明,3个月的随访后,完全停药率(50%vs.24%;P=0.002)及酸反流(P<0.01)均明显改善。Pleskow等对来自7个中心的33例患者进行了单缝合的干预治疗及为期5年的随访。Birk等对来自多个中心的81例患者进行了前瞻性、开放性的研究,同样是单缝合干预并随访12个月,这项研究第一次纳入了药物治疗不完全有效的病例,vonRenteln等进行了开放性、前瞻性、多中心的研究,对41例患者实行多缝合治疗以及为期12个月的随访。多种研究对病例的纳入标准基本一致,包括:存在胃灼热、反流症状,OAE异常增高,蠕动波>35mmHg,LES>5mmHg。排除条件包括:食管炎(三级以上),barrett食管,食管狭窄,裂孔疝>2/3cm,食管动力不良,食管胃底静脉曲张,服用抗凝药等。各项研究表明,NDOPlicator术后,患者的生活质量评分、胃灼热症状、药物的使用以及酸反流得到明显的改善,此外,该方法对较小的食管裂孔疝(<3cm)也有疗效,并且,NDOPlicator术后不良反应较少,与操作相关的不适(大多与镇静剂反应或患者对Plicator装置不耐受有关)可在短期内消失。更重要的是,此法并不会影响NLF手术治疗的效果,因此可以作为药物治疗无效患者的第一选择。但是,迄今为止,NDOPlicator的长期稳定性以及对复杂的或伴有食管外症状(非酸反流)的GERD的治疗效果并未得到充分的评估,还需要进行更深入的研究。同时,尚需要通过随机对照试验对NDOPlicator和其他治疗方法进行比较。另外,如需多处缝合以加强GEJ屏障作用,此法不如ELGP的方法可行,故还需要通过改进装置及操作方法以完善NDOPlicator的治疗方法。2.elf的临床意义ELF运用EsophyX装置进行治疗,此方法模仿抗反流的外科手术,重建ARB及His角,减少食管裂孔疝,增加食管长度,形成单向GEJ屏障。与外科手术不同的是,ELF不是通过腹膜腔,而是经口从胃壁内面形成瓣膜,包括两层胃壁。Cadière等分别做了一项为期12个月的前瞻性多中心的研究调查,为期24个月的前瞻性单中心研究,为期12个月的前瞻性单中心关于可行性的研究试验,纳入病例数分别为86例、20例、14例,上述研究表明,TIF能有效地改善生活质量,缓解症状,减少药物的使用,改善食管裂孔疝及食管炎,增加LES静息压,纠正贲门的周长。但是并没有明确的证据说明ELF可以有效改善食管反流事件及酸暴露,有些患者因为术后依旧持续的症状又行外科治疗,术中发现腹膜侧可见大部分固定器,提示不完全折叠或是瓣膜部分腐蚀,当然也和操作本身的难度有关,目前大多使用TIF1装置,改进的TIF2装置可能会使疗效更明显以及更稳定,但是还需要深入的研究来证明。具体的不良反应较少,少数患者出现食管穿孔,可能与操作相关,因此可以尝试在操作过程中加入黏膜烧灼步骤。运用EsophyX装置的ELF是全层缝合的最新技术,并且最接近外科手术效果,因此是未来内镜的发展方向。比起NDOPlicator装置,EsophyX装置可以较简单的进行多次缝合,而且,能更加有效地减少食管裂孔疝。(三)结构so功refulationmorydefe包括内镜黏膜下剥离术(endoscopicsuturingdevice,ESD),ARD(syntheonantirefluxdevice),theendogastricsolutionsendoluminalfundoplicationsystem和medigusantirefluxsystem等,尚处于早期研究阶段,还需大量的临床研究证据。三、长期或短期作用分为Enteryx,Gatekeeper和PMMA三种。第一种是将高分子聚合物注入LES,后两种则是植入远端食管的内层。假体植入可以降低药物的使用,改善GERD症状,但是诸多关于并发症的报道使植入假体的使用受到限制。这些不良反应包括假体迁移至食管壁深层或纵隔,操作引起的食管穿孔等,因此植入方法的长期安全性和有效性还需要深入的评估。关于此种疗法的长期及短期疗效的研究表明,胃容量(gastricyieldvolume,GYV)和胃容压(gastricyieldpressure,GYP)明显升高,抗反流效果较明显,PMMA植入黏膜下层被证明是有效、持久的疗法。Kamler等通过对微型猪植入PMMA后的研究发现,40μm的PMMA微型球增大到125μm,迁移情况消失,这些稍大些的球是否可用于人体还有待评估。PMMA引起的不良事件如急性炎症反应,以及操作导致的食管穿孔、肺炎以及小肠梗死等仍需要大量的研究评估。改进内镜技术,比如通过超声内镜定位等,可能会使此方法更加安全稳定。另外,植入浆膜下层的方法在临床试验之前还需进行严格的评估。四、elgp治疗的短期有效性和安全性目前,国内对于GERD的治疗以药物治疗为主,关于内镜治疗方面的报道较少,国内主要采用Stretta以及ELGP两种方法。Stretta操作较为简单、安全,可以有效缓解症状以及改善对药物的长期依赖性,并且对症状顽固的GERD患者及伴随食管外症状的患者可能有其独特的疗效,因此应用广泛,但是Stretta不能有效改善食管酸反流。ELGP治疗的短期有效性及安全性较为肯定,并且可以轻微地改善食管酸反流,但是由于缝线脱落或腐蚀的问题,导致长期疗效不佳,通过缝合部位黏膜的烧灼,缝合联合局灶性黏膜切除或联合射频治疗可能使得长期疗效得到巩固,但是尚缺乏高质量的临床证据加以证明。运用NDOPlic