水相合成r-硫辛酸

水相合成r--硫辛酸

c-lip-i含有生物活性的天然产物。1951年，血液采集第一次从肝脏中分离，并含有一个有一个核心的手性中心。研究发现,α-硫辛酸的两个对映体显示出不同的生物活性,其中R体生物活性远高于S体。研究还表明,(R)-α-硫辛酸(Ⅱ)具有抗氧化作用,对肝病、老年痴呆、白内障、心脏病、糖尿病等多种疾病具有疗效,并能抑制HIV-1在细胞中的扩散,效果显著。目前,国外Ⅱ的合成方法一般有不对称合成法、酶催化合成法及化学拆分法。Sudalai等用OSO4/(DHQD)2-PHAL作为手性催化剂合成Ⅱ,反应共4步,收率23.1%。文献也报道用手性催化剂S-BINOL/Ti(OiPr)4合成Ⅱ,收率28.5%。由于手性催化剂价格昂贵,反应条件苛刻,故不适合工业化生产。20世纪90年代也有以微生物酶催化合成Ⅱ的报道,虽然微生物酶催化反应具有高度的区域和立体选择性,但是微生物酶往往对反应条件要求苛刻,且有的酶具有弱致病性。手性催化剂和微生物酶因自身的种种不足,所以至今未见其应用于工业生产的报道。工业上合成Ⅱ的方法主要有两种:一种是直接拆分消旋体硫辛酸的方法,该法目前在工业生产中使用较多,但由于α-硫辛酸独特的双硫键五元环结构,在拆分过程中易发生聚合,导致收率不稳定;另一种是Flavio等报道的6,8-二氯辛酸法,以(R)-6,8-二氯辛酸(Ⅰ)为原料,经酯化、取代、水解得到Ⅱ,该法虽然收率有所提高,但合成路线长,成本、能耗偏高。作者在6,8-二氯辛酸法的研究基础上,克服了传统方法需3步反应、反应过程中大量使用乙醇、副反应多、成本高等不足。以Ⅰ为原料,采用“一步法”合成Ⅱ,即Ⅰ不经酯化和水解,直接以盐的形式在水相中经Na2S2取代后得到Ⅱ。此法缩短了反应路线、副反应少、操作简便、收率高、对环境友好,可望在生产中应用。其合成路线如下所示:1实验部分1.1试剂:“s,n,n-甲基苄胺”型6,8-二氯辛酸为工业品[w(6,8-二氯辛酸)>96.0%],江苏锦兴生化有限公司生产;(R)-α-甲基苄胺为工业品{w[(R)-α-甲基苄胺]>99.0%},上海瀚鸿化工科技有限公司生产;其余试剂均为市售AR。核磁共振光谱仪(JEOLEXC500MHz,CDCl3为溶剂,TMS为内标);Agilent4890D型气相色谱仪;VarioⅢ型元素分析仪;X-5型显微熔点测定仪(温度计未校正);Prestige-21型红外光谱仪,KBr压片;WZZ-2A型自动旋光仪。1.2合成方法1.2.1酶活剂在配有温度计、冷凝管、恒压滴液漏斗的250mL三口烧瓶中,装入6,8-二氯辛酸50.0g(0.23mol),70mLV(乙酸乙酯)∶V(环己烷)=1∶1的混合溶剂,控制温度35℃,搅拌下滴加(R)-α-甲基苄胺13.3g(0.11mol),6.0h后反应终止。减压抽滤,烘干,得絮状白色固体。将此固体用浓盐酸酸化,萃取,干燥,脱溶,得淡黄色油状液体Ⅰ18.5g,收率:79.1%,w(Ⅰ)=98.0%,比旋光度:[α]20DD20=+25.3(C=2,EtOH)[文献值:[α]20DD20=+26.7(C=2,EtOH)]。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:1.23(m,2H,4位CH2),1.56(m,2H,5位CH2),1.58(m,2H,3位CH2),1.85(m,2H,7位CH2),2.33(m,2H,2位CH2),3.46(m,1H,6位CH),3.78(m,1H,8位CH)。13CNMR(CDCl3,500MHz),δ:24.60(3位和4位C),35.75(2位C),36.25(5位C),39.91(8位C),40.65(7位C),52.55(6位C),177.02(1位C)。IR(KBr),ν/cm-1:2947.23(νO—H),1712.79(νCO),667.37(νC—Cl)。C8H14O2Cl2元素分析,实测值(计算值)/%:w(C)=45.05(45.09);w(H)=6.52(6.62)。1.2.2乙酸乙酯法在附有温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管的100mL三口烧瓶中,加入10.0g(0.047mol)Ⅰ,冷却到0～5℃,缓慢滴加c(NaOH)=0.8mol/L的水溶液58mL,充分搅拌,使体系pH=7,逐渐升温至75℃,缓慢滴加二硫化钠水溶液(6.2gNa2S2溶于20mL水中制得),3.0h后滴加完毕,停止反应。浓盐酸酸化,萃取,干燥,脱溶,乙酸乙酯重结晶得黄色固体Ⅱ4.0g,收率:41.7%,w(Ⅱ)=98.6%,熔点:45～56℃(文献值46～48℃),比旋光度:[α]20DD20=+115.8(C=2,EtOH)[文献值:[α]20DD20=+119.1(C=2,EtOH)]。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:1.25(m,2H,4位CH2),1.58(m,2H,5位CH2),1.60(m,2H,3位CH2),1.98(m,2H,7位CH2),2.36(m,2H,2位CH2),2.56(m,1H,6位CH),2.68(m,1H,8位CH)。13CNMR(CDCl3,500MHz),δ:23.50(3位C),25.73(4位C),33.25(5位C),33.81(2位C),39.65(8位C),45.55(7位C),53.85(6位C),178.10(1位C)。IR(KBr),ν/cm-1:2926.01(νO—H),1691.57(νCO),680.15(νS—S)。C8H14O2S2元素分析,实测值(计算值)/%:w(C)=46.56(46.57);w(H)=6.71(6.84)。1.2.3owx-1柱实验所得Ⅰ、Ⅱ的纯度均采用气相色谱分析,色谱条件:HP-Innowax-1柱,柱温130℃,气化室220℃,FID检测器250℃。测定结果:w(Ⅰ)=98.0%,保留时间10.745min;w(Ⅱ)=98.6%,保留时间12.165min。2结果与讨论2.1分散条件对的收率和比旋光度的影响2.1.1r--甲基苄胺的合成拆分的关键在于选择6,8-二氯辛酸与(R)-α-甲基苄胺的摩尔比,使(R)-α-甲基苄胺只与相应构型的6,8-二氯辛酸反应。实验条件:V(乙酸乙酯)∶V(环己烷)=1∶1的混合溶剂,反应温度25℃,浓盐酸酸化,改变6,8-二氯辛酸与(R)-α-甲基苄胺的摩尔比,考察其对产品收率及比旋光度的影响,结果见表1。当(R)-α-甲基苄胺用量少时,由于体系中还存在过量的酸,即使延长反应时间,拆分反应也不能进行完全;(R)-α-甲基苄胺用量多时,它和相应构型的酸反应完全之后,必然要与具有相反构型的酸反应,导致收率偏高,比旋光度偏低。综合考虑成本及收率等因素,确定拆分反应的物料比为n(6,8-二氯辛酸)∶n[(R)-α-甲基苄胺]=1∶0.48。2.1.2反应温度的影响实验条件:V(乙酸乙酯)∶V(环己烷)=1∶1的混合溶剂,n(6,8-二氯辛酸)∶n[(R)-α-甲基苄胺]=1∶0.48,浓盐酸酸化,改变反应温度,考察其对产品收率及比旋光度的影响,结果见表2。当拆分试剂、物料比和溶剂选定之后,温度就成为影响拆分效果的一个重要因素。从表2可看出,此步反应的适宜温度为35℃,温度低于35℃时,收率较低,这是因为温度低时,(R)-α-甲基苄胺与6,8-二氯辛酸反应不充分;温度超过35℃后,(R)-α-甲基苄胺与相反构型的6,8-二氯辛酸发生反应,导致收率升高和比旋光度降低。2.1.3r--甲基苄胺的合成(R)-α-甲基苄胺是整个反应过程中最昂贵的试剂,它能否重复利用直接影响成本。6,8-二氯辛酸与(R)-α-甲基苄胺形成非对映体盐,经酸化后,(R)-α-甲基苄胺以盐酸盐的形式存在,利用碱溶液将其中和,再经萃取、干燥、脱溶得到(R)-α-甲基苄胺。实验条件:反应温度5℃,用c(NaOH)=0.8mol/L的水溶液中和(R)-α-甲基苄胺盐酸盐至pH=11,乙酸乙酯萃取,考察其重复利用对产品收率及比旋光度的影响,结果见表3。在前3次反应中,回收的(R)-α-甲基苄胺可以直接投入到拆分反应中,对产物的收率以及比旋光度影响不大。第4次直接使用,产物的收率和比旋光度明显下降。此时可将(R)-α-甲基苄胺的盐酸盐用V(水)∶V(乙酸乙酯)=1∶5的混合溶剂重结晶,所得盐重新在5℃,用c(NaOH)=0.8mol/L的水溶液中和至pH=11,乙酸乙酯萃取,所得(R)-α-甲基苄胺对拆分产物的收率和比旋光度没有明显影响,说明(R)-α-甲基苄胺具有较好的重复使用性。2.2反应条件对的收率和比旋光度的影响2.2.1控制二硫化钠用量实验条件:水为溶剂,滴加时间1.0h,反应温度65℃,pH=7,改变Ⅰ与二硫化钠的摩尔比,考察其对反应收率及比旋光度的影响,结果见表4。要使Ⅰ反应完全且有较好的收率,需控制n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2。二硫化钠用量少时,Ⅰ不能反应完全,使收率下降;如果进一步增加二硫化钠的用量,由于二硫化钠自身的聚合和歧化反应加剧,同样使收率不高,但摩尔比的改变对比旋光度影响不大。所以,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2为宜。2.2.2反应温度对反应的影响实验条件:水为溶剂,滴加时间1.0h,pH=7,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2,改变反应温度,考察其对反应收率及比旋光度的影响,结果见表5。温度在75℃时,收率最高。低于75℃时,动力学影响占主导地位,温度较低时,Ⅰ与二硫化钠的碰撞几率相对较低,反应收率也较低;随着反应温度升高,碰撞几率加大,收率随之增加;当温度高于75℃时,虽然分子间碰撞的几率继续加大,收率增加,但高温也促使了硫辛酸中双硫键的聚合,且生成的聚合物会将反应物包裹起来,阻碍其充分反应,致收率降低,高温还促进产物消旋化,致比旋光度下降。故较佳反应温度为75℃。2.2.3滴加速度对反应体系的影响实验条件:水为溶剂,pH=7,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2,反应温度为75℃,改变滴加时间,考察其对反应收率及比旋光度的影响,结果见表6。滴加时间的改变对收率的影响很大,但对比旋光度影响不大。实验中观察到,如果滴加时间短,滴速过快,反应溶液马上由淡黄色变为黑色,收率大为下降。反之,若延长滴加时间,控制滴加速度,整个体系在反应过程中始终保持在淡黄色或黄色,有较满意的收率。分析原因可能是,二硫化钠中的硫首先进攻Ⅰ中8位碳上的氯原子(8位碳上的氯原子位阻较小),定位以后再进攻6位碳上的氯原子。如果滴加时间短,滴速过快,Ⅰ中8位碳上的氯原子被取代后,它就会与过量的二硫化钠生成不同相对分子质量的低聚物,因为硫取代6位碳上氯原子的反应与聚合反应相比而言,前者的发生要困难一些;如果控制滴加速度,使滴加时间延长,体系中没有或只有少量的二硫化钠,聚合反应得到有效抑制,二硫化钠就会与Ⅰ充分反应。由表6还可以看出,滴加时间超过3.0h,收率增加很少,因此滴加时间以3.0h为宜。2.2.4反应条件的确定二硫化钠取代Ⅰ生成Ⅱ的最优化条件为:水为溶剂,pH=7,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2,反应温度75℃,滴加时间3.0h,在此条件下,进行了几组重复实验,见表7。可以看出,实验的重现性较好,说明优选出来的条件是可行的。2.2.5b--甲基苄胺的合成在配有温度计、冷凝管、恒压滴液漏斗、电动磁力搅拌器的2L四口烧瓶中,移入600.0g(2.82mol)6,8-二氯辛酸,加入800mLV(乙酸乙酯)∶V(环己烷)=1∶1的混合溶剂,在35℃下,滴加162.5g(1.34mol)(R)-α-甲基苄胺,6.0h后终止反应。减压抽滤,烘干,得到白色絮状固体。浓盐酸酸化,萃取,干燥,脱溶,得淡黄色液体Ⅰ224.2g。在附有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管的2L四口烧瓶中,装入222.0g(1.04mol)Ⅰ,冰浴下,用c(NaOH)=0.8mol/L的水溶液调pH=7。升温至75℃,缓慢滴加二硫化钠水溶液(137.3gNa2S2溶于300mL水中制得),滴加3.0h,停止反应。酸化,萃取,干燥,脱溶,乙酸乙酯重结晶得黄色固体Ⅱ。所得产物测比旋光度和总收率。重复实验3次,结果见表8。可以看出,放大实验的产物总收率与比旋光度比小试均略有提高,具有较好的重现性。3反应条件环己烷--甲基苄胺的合成见