胃癌内科治疗进展

胃癌内科治疗进展

中国医学科学院肿瘤医院王金万胃癌和食管癌的发病概况全球有1100万癌症诊断患者胃癌和食管癌:139万

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超过肺癌(135万)或乳腺癌(115万)

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死亡109万(78%)胃癌:癌症死因第二位估计50%的患者病灶可切除(70万)生存率提高10%=挽救7万条生命Kamangaretal,JClinOncol24:2137-50;2006胃癌发病率:地域差异显著癌症死因第2位东西方胃癌生物学行为显著差异亚裔n=4446白种人n=15870p远端胃癌比例92%68%<0.001平均淋巴结检出数目(个)14.910.9<0.001中位生存(月)3623<0.001

远端胃癌(月)3824<0.001

近端胃癌(月)22210.02I-III期亚裔显著好于白种人<0.001IV期无显著差异0.14A.Artinyan,etal.ASCO,2021,abstr45401988-2004年,美国,手术后局限性胃癌回忆性病例对照研究:亚裔vs白种人A.Artinyan,etal.ASCO,2021,abstr4540

结论:

美国亚裔胃癌预后显著优于白种人东西方胃癌生物学行为不同东西方人群预后的不同与手术技术的关系不大胃癌新的诊断方法方法优点缺点内镜超声精确T分期判断可切除性N分期不够精确并非各中心都有腹腔镜检查判断可切除性发现25％-35%的潜在腹膜/肝转移有创性外科分期检查依赖术者PET扫描在胃癌诊断中的应用MSKCC经验：－84例拟接受外科手术的胃癌患者－30例患者(36%)PET扫描无摄取－PET阴性肿瘤更多为弥散性、分化较差和远端胃癌－PET+/PET–肿瘤预后无差异－PET不能发现腹膜病灶－PET可以发现17%M1期疾病(骨、腹膜后淋巴结、肝转移)ShahGISymposium2007Abs2,2007

胃癌辅助治疗

-术前辅助化疗

-术后辅助放化疗

-术后辅助化疗胃癌术前化疗:理论根底对微转移灶早期治疗使肿瘤降期,提高手术切除率评估原发肿瘤的治疗反响提高治疗耐受性提高手术根治的可能性推迟手术–使可能发生肿瘤转移的患者免于手术

术前化疗的临床研究两个随机对照试验证实可手术胃癌术前化疗联合术后化疗提高总生存－MAGIC试验－FFCD9703试验MAGIC试验:ECFVS手术可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌

n=503ECFx3周期－手术－ECFx3周期手术随访:总生存无复发生存

主要在欧洲进行NEngJMed,2006MAGIC试验结果:显著降期,未提高R0切除率化疗＋手术（n=250)手术(n=253)病灶大小(cm)3.15.0T1/2T3/452%48%38%62%(p=0.009)N0/1N2/384%16%76%24%(p=0.01)R0切除率68%*66%*无病理ＣＲMAGIC试验:5年总生存率提高13%!化疗＋手术

:36.3%手术

:23%FFCD-9703试验,1995-2003年,试验设计与MAGIC试验相同入组对象:可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌,n=225化疗方案采用:DDP+5FU结果:术前化疗手术pR0切除84%73%0.045年DFS34%21%0.035年OS38%24%0.02V.Boige,etal.Asco,2007,abstr451014%

显著的降期效应

-或可提高R0切除率

-难以获得病理CR

生存率提高13%-14%-不加放疗,与美国5-FU+RT(INT0116)结果相当:+10%

支持将术前化疗做为可手术胃癌标准治疗胃癌术前辅助化疗结论是否需要将放疗〔RT〕做为辅助治疗的一局部?-II期临床研究:术前DDP+5FU或紫杉醇+DDP+5FU联合放疗,pCR率20-30%未来试验问题–术前化疗+/-RT手术–术前化疗手术术后化疗+/-RT–术前vs术后治疗?胃癌术前辅助治疗的最正确模式?

背景:英国术前化疗是胃癌和低位食管癌的标准治疗

MAGIC2试验设计

-3周期化疗手术3周期化疗

-化疗方案:ECX(表柔比星,顺铂,卡培他滨)+/-Avastin

MAGIC2试验:正在进行病理分期能够最准确地选择接受辅助治疗的患者–早期患者防止治疗–转移性患者防止接受局部治疗胃癌腹腔镜检查:20%-40%M1首先获得原发病灶局部控制防止术前治疗无效的疾病出现进展术后辅助治疗:理论根底术后同步放化疗美国标准:INT0116试验,5-FU/CF+RT胃癌术后辅助治疗(一)美国INT0116(SWOG9008〕试验1991-1998年,在美国进行胃癌术后:5-FU/CF+RT已切除的胃癌(n=556)

观察5-FU/LV:28天x5周期+放疗(于化疗第2～3周期)MacdonaldNEJM345:725-730;2001总生存

MacdonaldNEJM345:725-730;2001手术+放化疗手术pMST(月)35260.0065y-OS(%)4028.4<0.01INT0116试验的缺乏之处:淋巴结清扫范围MacdonaldNEJM345:725-730;2001INT0116美国NCI资料(1986-1995)<D154%52%D136%31%D210%17%更彻底的淋巴结清扫术是否能替代化放疗的效果?

淋巴结清扫范围反映了90年代美国胃癌手术水平INT0116:5FU/CF采用更有效的全身化疗方案?CALGB80101:美国,多中心试验,正在进行之中

-术后放疗+5FU持续静脉输注

-随机给予全身化疗:ECFvs5-FU/CFINT0116试验的缺乏之处:化疗方案的有效性术后辅助化疗:尚未得出肯定的结论-Meta分析:“slightly〞有意义-欧美的试验结果多为阴性:包括DDP+EPI+5FU,DDP+5FU,EPI+5FU/CF/VP16等方案-阳性试验多来自日本,以MMC和口服的氟尿嘧啶类药物为主*氟尿嘧啶类药物口服时间≥1年-尚没有全球确认的III期随机试验*日本ACTS-GC试验:S-1vs观察,5年生存?胃癌术后辅助治疗

(二)SakuramotoS,NEnglJMed.2007Nov1;357(18):1810-20S1,80mg/m2,连4周休2周,共1年观察II/III期胃癌,D2术后,n=1059日本ACTS-GC试验:胃癌术后S1vs观察S1观察p3-yOS80.1%70.1%0.0033-yDFS72.259.6<0.001

结果:3年生存提高10%5年生存率?设计化疗,放疗或两者兼有?-术前化疗提高胃癌患者生存结果(MAGIC,FFCD9703)-术后化疗+放疗提高胃癌患者生存结果(美国INT0116)阳性结果多来自日本,而欧洲的结果多为阴性

-种族差异?-手术质量和术式的差异?-化疗方案的差异?(日本以MMC和氟尿嘧啶衍生物为主)-化疗时间的差异?(日本多>1年,欧美<6个月)DDP+5FU围手术期化疗有益,但术后辅助治疗阴性

术后辅助化疗的思考??转移性/晚期胃癌的化疗胃癌化疗存在的问题

仍缺乏全球公认的一线方案

CR率低,缓解时间短新药虽然提高有效率,但总体上中位生存未取得突破性进展缺乏标准的二线方案靶向药物的作用未明传统联合化疗方案的疗效ResponseRateMedianSurvivalFAM(5FU+ADM+MMC)25-40%6.9monthsFAMTX(5FU+ADM+MTX)20-30%7.7monthsEAP(VP-16+EPI+DDP)40-60%6.1monthsELF(VP16+CF+5FU)21%7.0monthsCF(DDP+CF)29%7.0monthsECF(EPI+DDP+5FU)45%8.9monthsECF在欧洲被推荐为一线化疗方案

CF在美国被推荐为一线方案III期试验中联合方案的疗效

新药在转移性/晚期胃癌中的地位

-紫杉类

-奥沙利铂

-卡培他滨

-伊立替康

-S1

含紫杉类的三药联合方案:DCF>CF(TAX325)

主要终点:TTP次要终点:OS,RR,平安性,生活质量,临床获益初治晚期胃癌患者随机DCF:多西他赛75mg/m2IV1hr,d1顺铂:75mg/m2IV1-3hrs,d15-FU750mg/m2/day持续静注5天q3wCF:顺铂100mg/m2IVover1-3hrsd15-FU1000mg/m2/day持续静注5天q4wN=227N=230DCFCF缓解率37%25%(p=0.011)结果TTPVanCutsemetal.FinalresultsofV325.JCO(inpress).OSVanCutsemetal.FinalresultsofV325.JCO(inpress).DCFvsCF:毒性反响3/4级毒性反应DCFCF胃炎21%27%腹泻20%8%恶心/呕吐16%19%中性粒细胞减少82%57%中性粒细胞减少发热30%14%毒性反应死亡3.6%5.4%结论:

缓解率↑,TTP↑(1.9月),OS↑(0.6月)毒性代价大VanCutsemetal.FinalresultsofV325.JCO(inpress).E 表阿霉素

50mg/m2ivC 顺铂60mg/m2ivF PVI5-FU200mg/m2/d*E 表阿霉素

50mg/m2ivC 顺铂

60mg/m2ivX 卡培他滨

625mg/m2bid14dE 表阿霉素

50mg/m2ivO 乐沙定®130mg/m2iv

F PVI5-FU200mg/m2/d*E 表阿霉素

50mg/m2ivO 乐沙定®130mg/m2iv

X 卡培他滨

625mg/m2bid14dREAL2

:2x2随机CunninghamD,etal.ASCO2006ECF中卡培他滨和奥沙利铂:REAL2试验REAL-2:缓解率和生存ECFECXEOFEOX可评估病例246237231234CR+PR(%)40.746.442.447.9SD(%)31.332.115.227.8中位生存9.99.99.211.2*CunninghamD,etal.ProcAmSocClinOncol2006*中位生存EOXvsECF,p=0.02REAL-2:不同方案的生存期(ITT)

随机分组后时间(年)Cunninghametal.ASCO2006.REAL-2试验结论ECF三药联合化疗中:

卡倍他滨可替代氟尿嘧啶奥沙利铂可替代顺铂奥沙利铂及卡倍他滨联合EPI(EOX)较ECF方案提高生存率5-FU/LV联合乐沙定®〔FLO〕vs

5-FU/LV联合顺铂(FLP)FLO

F2600mg/m224h滴注,LV200mg/m2,乐沙定®85mg/m2q2wFLPF2000mg/m224h滴注,qwLV200mg/m2,qw顺铂50mg/m2,q2w.220

病例晚期和/或转移性胃癌病人R

A

N

D

OM

I

ZA

T

I

O

NS.Al-Batran,J.Hartmann,ASCO2006主要研究目标是TTP两药联合德国FLO/FLP研究:疾病进展时间Al-BatranS,etal.ASCO2006(AbstractLBA4016)AcceptedforpublicationJClinOncol2007

FLO

FLPp中位TTP(月)5.73.80.081ORR(%) 34270.012051015202530020406080100时间(月)无进展生存率(%)FLOFLP卡培他滨/顺铂vs5-FU/顺铂主要终点:PFS非劣效性检验,HR<1.4次要终点:RR,TTR,OS,平安性初治晚期胃癌患者随机XP–卡培他滨1000/m2

每日2次,d1-14顺铂80/m2d1每3周一次FP–5-FU800mg/m2d1-5顺铂80mg/m2d1每3周一次N=160N=156Kangetal.ASCO2006.两药联合XP(n=160)FP(n=156)P总缓解率(%)41%29%.03PFS(月)5.65.0.0001(.003)中位OS10.59.3.27KangASCOLBA#4018卡培他滨/顺铂vs5-FU/顺铂结论:

提高ORR

不改善生存结果:伊立替康/5-FUvs顺铂/5-FU

不含铂类的新药方案

IF:I80mg/m2/2W,5-FU2g/m2(24h),LV500mg/m2每

周x6周(FUFIRI)CF:DDP100/m2,5-FU1000/m2CIVx5d,每4周Danketal,ProcASCO23,Abs4003,2005IF(N=170)CF(N=163)缓解率%32%26%(N.S.)TTP5.0月4.2月(p=0.088)OS9.0月8.7月(N.S.)

结果两药联合毒性,3/4级IFCF中性粒细胞减少25%52%粒缺性发热5%10%恶心5%9%胃炎2%17%腹泻22%7%死亡0.6%3.1%

结论:IF与CF相当,毒性更小,RR,TTP,OS有升高的趋势Danketal,ProcASCO23,Abs4003,2005伊立替康/5-FUvs顺铂/5-FU不良反响胃癌一线化疗:采用何种方案?多西他赛+CF>CF:但毒性大伊立替康+5-FU持续静注=CF:毒性更低奥沙利铂+卡培他滨vsDDP+5FU:非劣效奥沙利铂(EOX或EOF)卡培他滨(ECX或EOX)XPFLOFUFIRIDCFECF病例数489513160109170221126缓解率%44%45%41%34%32%36%45%TTP,月----5.65.55.05.6NSOS,月10.910.410.5--9.09.28.9中位生存未超过1年!S-1+顺铂vsS1转移性胃癌n=305S1单药DDP+S1OSPFSORRDDP+S1S1pORR54%31%PFS(月)64<0.0001OS(月)13110.04

结果:KoizumiW,ASCO,2021S1+DDP+紫杉类:II期临床试验2021年,ASCO会议上日本报告一线治疗转移性胃癌:S1:80mg/m2或70mg/m2DDP:60mg/m2多西紫杉醇:60mg/m2或紫杉醇160mg/m221天为一周期结果:作者nCRORROS(月)PFS(月)¾粒细胞减少Y.Sato313%87.1%19.17.451.6%H.Iwase4210%65%15.28.047.5%YSato,etal.ASCO,2021,abstr4537HIwase,etal.ASCO,2021,abstr4539III期START试验:多西他赛+S-1vsS1

(正在进行)目标628例患者不可手术或复发的晚期胃癌/胃食管癌随机分组,ReferenceNumberNCT00287768..未来方向:靶向药物血管生成抑制剂:

-VEGF单克隆抗体:贝伐单抗

-血管内皮素抑制剂:恩度

EGFR拮抗剂-TKI’s:吉非替尼,埃罗替尼-单克隆抗体:西妥昔单抗,帕尼单抗,matuzimab多靶点药物

-索拉非尼

-舒尼替尼EGFR拮抗剂单药