支气管扩张剂文献速递

支气管扩张剂文献速递-慢阻肺患者撤除吸入性糖皮质激素：

欧洲呼吸学会指南推荐理由本指南提出了欧洲呼吸学会关于慢阻肺患者撤除ICS的建议。通过进行全面的证据收集，使用GRADE分级方法进行证据评估，并将结果汇总在证据库中。由慢阻肺和指南制定方具有专业知识的委员会进行讨论，并考虑了理想和不良后果、证据质量，以及干预措施的可行性和可接受性之间的平衡，从而提出与问题相关的综合建议。文献出处：EuropeanRespiratoryJournal首作者：JamesDChalmers（英国邓迪大学医学院）通讯作者：MarcMiravitlles（西班牙巴塞罗那瓦尔德西布伦大学医院/瓦尔德西布伦研究所呼吸科）影响因子：11.807发表时间：2020年5月ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.结果与讨论指南背景目录Contents制定方法020103指南背景Part01ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.ICS：Inhaledcorticosteroids，吸入性糖皮质激素EOS：eosinophils，嗜酸性粒细胞背景原文缩写为LABD，但一般常用缩写为LABA采用吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效支扩剂预防中重度慢阻肺患者急性加重以往研究不适当使用ICS可能会增加副作用风险，特别是在慢阻肺患者中，这些副作用包括肺炎、分枝杆菌病、糖尿病、骨质疏松症和骨折、发音困难和口咽念珠菌病等一系列疾病发病率的增加和控制不佳。几项研究表明，大量患者可能无需使用ICS治疗近期研究结果表明，并非所有的慢阻肺患者都受益于ICS。反复发生急性加重、痰液浓度增高，或血嗜酸性粒细胞（EOS）浓度较高的患者对ICS有更好的反应，而血EOS浓度低的患者对ICS没有反应，并可能具有更高的并发症风险。GOLD策略：撤除ICS可为慢阻肺患者的潜在治疗方法之一ICS广泛应用于无指征的慢阻肺患者长期使用ICS可能产生副作用部分慢阻肺患者对ICS无应答在GOLD指南中，撤除ICS被认为是慢阻肺患者的潜在治疗方法之一ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.制定方法Part02制定方法人员构成包括11名在慢阻肺方面有经验的临床医生和研究人员、一名ERS（欧洲呼吸协会）方法学专家和一名患者代表。制定PICO问题P：慢阻肺患者I：撤除ICS并持续使用长效支气管扩张剂；C：持续使用ICS；O：急性发作频率、因呼吸道疾病住院的时间、生活质量、不良反应和肺炎、医疗资源利用率、全因住院率、FEV1、抢救药物的使用、呼吸困难、运动耐力和全因死亡率评定结果使用9分评分系统来判断结局指标的重要程度：1~3分代表结局指标不重要，4~6分代表结局指标重要，7~9分代表结局指标对决策至关重要。PICO:patient，intervention，comparator，outcomes；患者，干预，比较，结局ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.制定方法—研究设计文献检索使用检索式在Pubmed、CINAHL和EMBASE数据库中进行检索应用入选和排除标准，筛选搜索结果入选和排除标准入选标准：1.患者年龄超过40岁，且有慢阻肺病史，吸烟史至少为10包/年，FEV1/FVC比值小于0.70（COSMIC除外），包括筛选期或磨合期病情稳定的中重度慢阻肺患者；2.必须为ICS停药组开出替代性长效支扩剂进行治疗；3.纳入研究的随访期至少为六个月排除标准：1.ICS停药组仅转为安慰剂或短效支气管扩张药治疗；2.排除其他呼吸疾病或长期接受氧疗的患者课题组根据系统评价和META分析优先报告项目（PRISMA声明），对纳入研究进行了系统评价和META分析，以确定慢阻肺患者是否可以安全地撤除ICS。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.制定方法—进行文献检索Pubmed数据库文献（806项研究）CINAHL数据库文献（192项研究）EMBASE数据库文献（605项研究）应用入选和排除标准通过标题、摘要排除1353项研究排除218项重复研究应用入选和排除标准通过全文筛选排除28项研究纳入4项研究（共计4492例患者）ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.结果与讨论Part03重要结局：

撤除ICS或继续使用ICS对急性加重发作无影响ICS撤除与中度或重度急性加重发作频率增加无关Meta分析发现，6个月内或12个月内中度或重度急性加重频率的效果评估率比（RR，每名患者每年）为1.05（95％CI，0.97~1.13，p=0.23，I2=0％），ICS撤除与持续使用ICS组间无显著差异。3项研究测量了首次中度或重度急性加重的时间，结果显示撤除ICS对该结局指标无影响，风险比（HR）为1.04（95％CI，0.94~1.16，p=0.42，I2=2％）。ICS撤除对至少一次中重度急性加重患者无显著影响在两项研究中，对于至少经历1次中度或重度急性加重的患者，作用不显著，优势比（OR）为0.84（95％CI，0.63~1.14，p=0.26，I2=0％）。急性加重ICS撤除对首次中重度急性加重的时间无显著影响ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.RR：rateratio，评估率比HR：hazardratio，风险比OR：oddsratio，优势比重要结局：

撤除或继续使用ICS患者的生活质量、不良反应、肺炎与FEV1差值无临床意义

生活质量对所有四组患者进行圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ），两组间的总平均差为-0.87（95%CI，-1.72~-0.02,p=0.05,I2=21%），说明生活质量差异很小，临床无显著恶化。不良反应对三项研究汇总分析显示，撤除ICS和持续使用ICS患者不良事件发生率差异无统计学意义，OR为0.94（95％CI，0.82~1.08，p=0.41，I2=55％）。在WISDOM研究中，两组因严重不良事件而住院治疗的情况相似，撤除ICS与继续使用ICS分别为271/1242（21.8％）vs.273/1243（21.9％）。肺炎三项研究提供的肺炎数据适合META分析。结果差异无统计学意义，OR为0.89（95％CI，0.64~1.22，p=0.46，I2=0％）。撤除ICS组发生肺炎的绝对数较低，为74/1792（4.13％），继续使用ICS治疗组为83/2057（4.04％）。FEV1FEV1被归类为小组决策的重要但非关键性因素。在COSMIC研究中，12个月后两组间的绝对差为50mL（95％CI，10~100mL，p=0.022），虽然差值有统计学差异，但不具有临床意义*。1.ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.2.WedzichaJA,etal.EuropeanRespiratoryJournal,2017,49(3):1600791.

OR：oddsratio，优势比重要结局：

撤除或继续使用ICS对抢救药物指标差异不确定ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.SE:standarderror，标准误差vs抢救药物COSMIC试验中，撤除ICS组平均无需抢救用药天数的百分比为47％（标准误差[SE]2％），而持续使用ICS治疗组为53％（SE2％）（p=0.014），两组差异显著。INSTEAD试验中，撤除ICS和继续使用ICS治疗组不需使用急救药物天数的百分比分别为52.8%vs.54.6％（p=0.505），差异不显著。SUNSET试验中，26周治疗期间两组每天给药差异为0.177支/天（95％CI，0.01-0.36支/天），抢救药物天数差异为0.103天（95％CI，-3.25~3.25天），两组数据相似。三项研究未能得出统一结果，提示对于抢救药物结局指标，不能确定撤除或继续使用ICS之间的差异撤除ICS继续使用ICS重要结局：

撤除或继续使用ICS对呼吸困难、全因死亡率差异不显著ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.SE:standarderror，标准误差vs研究报道显示，在呼吸困难评估中，临床上差异不显著。呼吸困难报告的三项研究中，全因死亡率很低，并且两组间差异不显著。全因死亡撤除ICS继续使用ICS亚组分析

撤除ICS，对血EOS<300个/μL或<2%患者的中度或重度急性加重频率无影响仅在WISDOM和SUNSET两项研究中获得了血EOS数据，比较撤除ICS组与继续使用ICS组之间EOS对中度或重度患者急性加重频率的影响。血EOS<300个/μL的患者血EOS≥300个/μL的患者停药对急性加重频率无影响，RR1.03（95%CI

0.90-1.18，p=0.71，I2=0%）停药后急性加重频率显著增加，RR1.63（95%CI1.24-2.14，p=0.0005，I2=0%）ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.RR：rateratio，评估率比EOS：eosinophils，嗜酸性粒细胞血EOS<2%vs.血EOS≥2%血EOS<2%，停药对急性加重频率无影响，RR1.00（95%CI0.82～1.21，p=1.00，I2=0%）；血EOS≥2%，停药后急性加重频率显著增加，RR1.22（95%CI1.04～1.43，p=0.01，I2=0%），这与上述结果相似。慢阻肺患者是否应撤除ICS？

对于无频繁急性加重史的慢阻肺患者考虑撤除ICSChalmersJD,LaskaIF,FranssenFME,etal.EurRespirJ.2020;2000351.对于无频繁急性加重史的慢阻肺患者考虑撤除ICS（有条件的推荐，中等质量证据）对于血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL，有或无频繁急性加重史的患者，建议不要撤除ICS（强烈推荐，中等证据质量）如果撤除ICS，应该使用一种或两种LABDs（长效支气管扩张剂）治疗患者（强烈推荐，中等证据质量）

血嗜酸性粒细胞计数≥300/μl炎症嗜酸性粒细胞计数＜300/μl＜2/年且无住院≥2/年或1次住院急性加重强烈推荐继续使用ICS有条件的推荐撤除ICS可用证据有限，讨论患者个人风险和获益讨论

考虑个体是否适合撤除ICS尤为重要010203ICS广泛应用于慢阻肺患者的治疗。随着对ICS潜在不良反应的认识不断增强，逐渐重新评估其作用。最新GOLD指南推荐将药物治疗方案分为初始治疗和随访治疗，并建议大部分患者采用长效支扩剂疗法作为初始治疗方案有证据表明即使在没有合并哮喘的情况下，高达70％无频繁急性加重史的慢阻肺患者也接受ICS作为其初始治疗，这表明ICS过度使用或不恰当使用。值得注意的是，与LABA/ICS相比，长效支扩剂双联疗法可能会改善肺功能和症状，但关于哪一种方法更有利于防止急性加重，存在相互矛盾的数据。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.临床医生应考虑对于无需使用ICS的患者，撤ICS是否适宜。ICS撤除的障碍是患者可能会出现急性加重、症状增加、肺功能恶化，或由于糖皮质激素突然撤除导致肾上腺功能不全。讨论

撤除ICS对血EOS≤300个/μL患者无明显影响，且无需逐步撤除ICS0102现有证据表明，

对血EOS≤300个/μL且无频繁急性发作史的患者进行ICS停药时，尚未观察到ICS停药对急性加重发作频率具有显著影响，并且在6-12个月内生活质量和肺功能的差异较小，几乎无临床相关性。除WISDOM之外，所有研究均为突然撤除ICS，无急性加重或肾上腺功能不全的报道，表明无需逐渐撤除ICS。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.讨论

撤除ICS对血EOS>300个/μL患者的影响较明显，

指南强烈建议此类患者维持ICS治疗03 04对于血EOS>300个/μL的患者，撤除ICS发生急性加重频率大幅增加。因此，尽管仅基于两项研究，但指南强烈建议：对有嗜酸性细胞炎症的患者应维持ICS治疗。大量证据表明，血EOS计数在某种程度上反映了气道嗜酸性细胞炎症的程度，并预测了对ICS的反应。ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.讨论

有待更长时间的ICS停药随访观察；指南建议不适用于哮喘患者有待更长时间的停药随访观察该指南建议并不适用于哮喘患者，也未讨论如何区分哮喘和慢阻肺，且META分析中已排除了哮喘患者。判断ICS适宜性时，建议考虑肺炎、分枝杆菌病、支气管扩张症和其他共病的既往病史，尚无足够证据证明这些因素中的任何一个会改变ICS停药后的结局。指南制定中未观察到ICS停药的显著获益情况，这是由于主要获益（如降低肺炎、骨折或其他不良反应风险）可能需要12个月以上的随访。但值得注意的是，观察性研究表明撤除ICS后肺炎等不良事件会显著减少。不适用于哮喘患者ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351.讨论

临床医生应根据患者的意见及停药与否的临床获益做出综合判断ChalmersJD,etal.EurRespirJ,2020;2000351