静脉窦血栓合并癫痫的研究进展

静脉窦血栓合并癫痫的研究进展癫痫是静脉窦血栓易被忽略的并发症，易误诊为癫痫，与其他原因引起的癫痫相比，静脉窦血栓相关癫痫的发生、发展有所不同，了解其发生机制、危险因素可指导临床在癫痫患者中更高效地识别出静脉窦血栓的患者，制定出更加优化的治疗方案。本文主要对静脉窦血栓合并癫痫的流行病学、危险因素，发生机制、影像学检查、治疗方面的研究进展进行综述。脑血管病是脑部血管性因素所导致的脑部病损的总称，脑血管可以分为动脉系统和静脉系统。颅内静脉窦及脑静脉血栓形成是一组由多种原因导致的脑静脉系统血管病，占所有脑卒中患病人数的0.5~1％[1],颅内静脉窦血栓是指颅内静脉窦形成血栓，引起窦腔狭窄、闭塞、静脉血回流和脑脊液吸收障碍，导致颅压增高及相应局灶症状为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，其中最常见的血栓为红色血栓，主要是由红细胞和纤维蛋白组成。静脉血流速度减慢或淤滞的血管中，高凝状态在其中起关键作用。癫痫（epilepsy）是一组由大脑神经元异常放电所引起的的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，目前认为很多人类特发性癫痫是离子通道病、神经递质异常、神经胶质细胞异常所引起。静脉窦血栓临床主要表现为头痛、其次癫痫发作，从癫痫发作的角度来看，偏头痛癫痫也许是一种局灶性癫痫[2]合并癫痫的患者易发生意识、运动、语言，甚至视觉方面的障碍[3]，静脉窦栓作为我国发病率低而罕见的疾病，临床特征不典型，复杂多样，难以识别，近年来越来越多的文献表明静脉窦血栓合并癫痫患者积极抗凝同时抗癫痫治疗后，生存率86%[4][5]，本文就静脉窦血栓合并癫痫的相关进展进行论述，提供临床诊治线索。流行病学脑静脉窦血栓形成（cerebralvenoussinusthrombosis，CVST）是导致脑血管病患者死亡的原因之一。脑血管病相关静脉窦血栓的发病率约0.5%~1.0%[6]，但因可无任何临床表现或被癫痫或动脉性脑血管疾病症状掩盖，其实际发病率可能更高。有研究结果表明静脉窦血栓患者中发生不同程度的头痛超过70%-90%，癫痫的有约40%。静脉窦血栓继发癫痫人群发生的风险比普通人群高，颅内出血者占比35%-39%。女性出血风险高于男性（WorldLatestMedicineInformation(ElectronicVersion)2019Vo1.19No.56），好发于青年人，平均发病年龄（30.0+—2.9），男性比女性好发约3:2[7]，各项基于大量人群的病例对照研究显示，脑出血、蛋白C缺乏症（易栓症）、产褥期及围生期易发生脑出血、短暂性脑缺血患者中静脉窦血栓继发癫痫风险高[8]，脑静脉/静脉窦血栓形成合并脑出血症状特点，尽管静脉窦血不是脑血管疾病发生率最高的疾病，但发病的隐匿性使其成为与轻度癫痫早期相关疾病之一，易漏诊。早期发现静脉窦血栓继发癫痫的患者，后期发生脑出血或积极有效对症治疗后发生脑出血的风险有待近一步研究。发病机制静脉窦血栓形成机制较多，通过Virchow三因素进行分类阐述：（1）血流瘀滞：静脉窦血栓患者常因一般情况差、长期卧床、合并基础疾病（吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、肥胖）等，活动量少，可导致血流瘀滞；静脉窦血栓病灶压迫邻近血管，影响静脉血流也可导致血流瘀滞。（2）血管内皮损伤：静脉窦血栓侵犯血管、静脉用化疗药物、中心静脉置管、外科手术、血管内皮生长因子抑制剂的使用均可引起血管内皮损伤，激活凝血因子Ⅲ和凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血途径和内源性凝血途径，经过一系列凝血因子的放大作用，最终都是激活凝血酶，再激活纤维蛋白原，就形成纤维蛋白血栓。（纤维蛋白原是由三种肽链的二个亚单位组成，即〔α(A)β(B)γ〕2，经凝血酶作用后，在两条多肽链(α和β)的N末端的精甘键被切断而转变成纤维蛋白单体，即(α、β、γ)2，分解出两对带有负电荷的纤维蛋白肽(A或B)。由于纤维蛋白单体表面的负电荷减少，相互聚合成纤维蛋白〔(α、β、γ)2〕，因子Ⅻ不具活性，在凝血酶作用下转变为Ⅻa，具有转谷氨酰胺酶的活性，在钙参与下，使纤维蛋白单体上的一条谷氨酸旁链与另一条纤维蛋白单体上的赖氨酸交叉连接，使原来可溶性的纤维蛋白变成不溶性），一旦持续进展，纤维蛋白单体代谢发生紊乱，游离谷氨酸增多，神经元微环境平衡失调，而神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础（常见电解质为钠或钙离子），神经胶质细胞代谢与所处神经元的生存环境相互影响。当星形胶质细胞对谷氨酸或γ氨基丁酸的摄取能力发生改变时可导致癫痫发作。[9]（3）血液高凝状态：先天性或获得性凝血机制障碍（遗传性：抗凝血酶Ⅲ缺乏蛋白C、蛋白S缺乏、凝血因子Vleiden突变及活性蛋白C抵抗等，获得性高凝状态：妊娠及产褥期等，识别与诊断静脉窦血栓本身的临床表现呈多样化特点，且与动脉性血栓的症状相似，缺乏特异性，因此，当脑血管血栓患者原有临床症状加重或新出现癫痫等表现，除了考虑动脉性脑血管血栓塞进展还需要除外脑静脉窦血栓继发癫痫。DAS为代表的影像学检查仍为静脉窦血栓最重要的诊断手段。当患者病情过重、或对造影剂过敏导致无法完善这些检查，或临床担心患者过度检查时，可经过颅脑磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）、磁共振静脉成像（magneticresonancevenography，MRV）或数字减影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA等脑静脉窦血栓可能性除外，D-二聚体和纤维蛋白也可用于CVST患者评估，D-二聚体是纤维蛋白在凝血因子Ⅷ作用下产生的交联纤维蛋白经血浆纤溶酶降解后的终产物之一，常提示血液高凝状态易发生血栓，一项基于大量患者Dentali等[10]通过对14项包括1134例CVST患者的系统性回顾及meta分析研究，结果表明D-二聚体在静脉窦血栓形成早期诊断中的敏感性为93.9%，特异性为89.7%，D-二聚体水平＞500μg/L可能为CVST的有效的诊断工，D-二聚体可应用于静脉血栓抗凝治疗后再发风险评估[11]。国内外研究尚未明确各年龄层D-二聚体界限值，因此是否需要重新界定一个符合静脉窦血栓的D-二聚体界限值需要更多的研究来总结。除D-二聚体外，纤维蛋白原升高和癫痫症状也可做为SCVT患者的诊断[12]，以上三者指标的有效评估，能否减少部分患者不必要的放射检查，国内外尚无相关研究支持，需要在设计良好的对照试验中谨慎评估。治疗与预防根据2017年中国医学创新"颅内静脉窦血栓形成的诊治研究进展"[13]静脉血栓主要为红色血栓，所以主要抗凝治疗，传统抗凝主要采用肝素和华法林为主，适用于大量颅内出血外的CVST患者，但对于出血倾向较严重的患者仍需慎重。临床上经常使用的抗凝药物有低分子肝素和普通肝素，低分子肝素采用皮下注射给药，普通肝素采用静脉给药。有研究显示，低分子肝素较普通肝素更安全、有效，且很少引起出血，同时不需要监测凝血时间。根据欧美指南，CVST患者应该尽早接受抗凝治疗，合并颅内出血不是抗凝治疗的禁忌证，并且不会增加出血风险。[14]临床上对于急性期（2周内）患者多采用低分子肝素抗凝治疗，急性期后改为华法林口服，并使国际标准化比值（INR）控制在2~3，口服抗凝疗程需根据患者的病因、血栓形成倾向及复发的风险性来决定，对于病因明确且临床症状改善的患者，推荐使用华法林3个月；对于特发性病因的血液高凝状态的患者，建议使用6~12个月；对于复发性或有严重血栓形成倾向的患者，建议终身抗凝治疗。新型抗凝药物如利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等，由于该类药物在CVST的抗凝治疗中缺乏临床经验目前尚未广泛应用。血管内治疗：目前国内开展血管内治疗主要用于病情危重且难以治疗的或抗凝治疗无效的CVST患者[15]溶栓治疗主要用于昏迷、静脉性梗死或/和出血、癫痫、虽进行抗凝治疗但病情不断恶化的患者等常用的系统性静脉溶栓药物主要是尿激酶50~150万U/d，5~7d（同时检测纤维蛋原≥1.0g）；r-tPA0.6~0.9mg/kg，总用量≤50mg。静脉窦接触性溶栓是指导管延伸接触到静脉窦，微导管通过股静脉置于血栓远端，缓慢持续泵入尿激酶溶栓治疗，反复溶栓，增加再通率。用量常为尿激酶50~150万U/d，静脉点滴，2~4次/d，3~7d，具体用药时间根据患者临床症状改善、影像学静脉窦通畅来确定。对症治疗：2.3.1控制癫痫发作研究报道，30%~40%的CVST患者在发病早期（2周内）可出现癫痫发作[31]，仅9.5%患者在2周后出现癫痫发作，患者意识障碍、局灶性神经功能缺损及上矢状窦血栓形成等可能与癫痫发作有关。由于癫痫发作可导致患者脑实质损害，应及时给予抗癫痫治疗，对于首次出现癫痫发作且不伴有脑实质损害的患者，早期抗癫痫治疗可能有益，但最佳抗癫痫时间尚不明确；但对于未出现癫痫发作患者，是否行预防性抗癫痫治疗目前仍然存在争议。2.3.2其他治疗对于感染性CVST患者应及时给予足量、足疗程的抗生素治疗，对于颅高压患者可酌情给予脱水药物降颅压，及其他治疗包括改善微循环、营养神经等。3预后在20世纪中期，CVST的病死率高达50%，随着诊疗技术的不断提高，近年来病死率为5%~10%，故病死率较前明显下降。影响CVST预后的主要因素包括患者的年龄、静脉窦血栓形成的部位和范围、昏迷程度、及合并颅内出血等。早期确诊并及时规范诊疗是影响CVST预后的关键总结静脉窦血栓相关癫痫诊断后不予以积极治疗，易出现脑出血等可能。静脉窦血栓合并癫痫的发生机制复杂，前趋感染史，妊娠及产褥期，自身免疫性疾病，长期口服避孕药，血液系统疾病等导致了机体的高凝状态，增加了静脉窦血栓形成继发癫痫的风险、合并某些基础疾病是重要的高危因素。静脉窦血栓的临床表现易被癫痫、头痛等症状掩盖，其诊断有赖于DSA为代表的影像学检查，有研究