生物药剂学：第三章 液体制剂

第三章液体制剂第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节不同给药途径用液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存第一节概述定义液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制剂。液体制剂的分散相----固体、液体或气体药物液体制剂的分散介质----液体（水、乙醇、油等）液体制剂的分散程度----颗粒、液滴、胶粒、分子、离子或其混合形式分散方法----溶解、胶溶、乳化、混悬第一节概述----特点特点（与固体制剂(散剂、片剂等)相比）：分散度大，能迅速发挥疗效。给药途径广泛。便于分取剂量，服用方便。减少某些药物的刺激性。缺点：化学稳定性差，药物之间容易发生作用而致减弱或失去原有的效能；以水为溶剂者易发生水解或霉败；非水溶剂的生理作用大、成本高，且有携带、运输、贮存不便等缺点。第一节概述----质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。浓度准确。分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性。制剂应具有一定的防腐能力，久贮不变。第一节概述----分类按分散系统分（见下页）按给药途径分内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂等。外用：皮肤用：洗剂、搽剂等五官科用：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等分散体系均相分散体系（分子或离子分散）非均相分散体系（微粒或液滴分散）低分子溶液剂----分子或离子分散高分子溶液剂----高分子化合物分散溶胶分散体系粗分散体系乳浊液型液体制剂混悬液型液体制剂

胶体溶液型液体制剂第二节液体制剂的溶剂和附加剂优良的液体溶剂应具备以下条件：①对药物具有较好的溶解性和分散性；②化学性质稳定，不与药物发生反应；③不影响主药的药效和含量测定；④毒性小，无刺激性，无臭味且具防腐性；⑤成本低廉。第二节液体制剂的溶剂和附加剂溶剂----分散介质极性溶剂水:最常用，无任何药理作用，价廉易得。能与乙醇、甘油、丙二醇等极性溶剂任意混合。但不稳定，易长霉，不宜久贮。宜用蒸馏水或去离子水。第二节极性溶剂甘油：粘稠性液体，味甜、毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意混合，无水甘油有吸水性，对皮肤粘膜有刺激性。二甲基亚砜（DMSO）：极性较大，无色微臭的液体。有强吸湿性，冰点低，有良好的防冻作用。对皮肤，粘膜的穿透力很强。第二节半极性溶剂乙醇：常用。可与水、甘油、丙二醇等任意混合。溶解性好。毒性小，20％以上具有防腐作用。本身有药理作用。丙二醇：1.2-丙二醇，毒性及刺激性小。聚乙二醇类(PEG)PEG300～400，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机物。第二节非极性溶剂脂肪油:常用，能溶解油溶性药物。麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。本品不能与水、乙醇等混合。液状石蜡:无色透明液体，液状烃的混合物。醋酸乙酯:淡黄色或几乎无色易流动的油状液体，搽剂。肉豆蔻酸异丙酯:外用，特别当药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想。本品刺激性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。第二节溶剂和附加剂—防腐防腐的重要性液体制剂易为微生物所污染目前对液体制剂已规定了染菌数的限量要求防腐措施防止污染：在制剂的整个配制过程中，应尽量注意避免或减少污染微生物的机会。添加防腐剂第二节溶剂和附加剂—防腐添加防腐剂微生物的生长条件水、碳素、氮素、pH值、温度等防腐剂的抑菌作用杀菌剂、抑菌剂分类酸碱及其盐类苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐等中性化合物类三氯叔丁醇、苯甲醇等汞化合物类硫柳汞、硝酸苯汞等季铵类化合物类度米芬等常用防腐剂羟苯烷基酯类：尼泊金类,无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。受pH值影响不大，酸性溶液中作用较强。有四种，对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯，混合使用，有协同作用。苯甲酸与苯甲酸钠：防腐作用是靠未解离的分子，而离子则几无抑菌作用。因此，pH对其抑菌作用影响很大，降低pH对防腐作用有利，在pH4以下作用较好。pH增高时离解度增大，防腐作用降低，一般用量为0.03％～0.1％。苯甲酸钠苯甲酸常用防腐剂山梨酸：本品对霉菌的抑制作用较强，本品适用于含吐温类液体的防腐。防腐作用是靠未解离的分子，在pH4作用较好。山梨酸的毒副作用比苯甲酸、维生素C和食盐还要低。由于在水中的溶解度不是很高，食品添加剂生产企业通常将山梨酸制成溶解性能良好的山梨酸钾。苯扎溴铵：新洁尔灭，酸、碱稳定，耐热压，常用浓度0.02%--0.05%其它醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）、邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油第二节溶剂和附加剂—增溶剂增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，使其在溶剂中（主要指水）的溶解度增大，并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂。被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。第二节溶剂和附加剂—助溶剂助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。第二节溶剂和附加剂—助溶剂助溶剂可分为两大类：有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等；酰胺类化合物，如乌拉坦（氨基甲酸乙酯;乌来雅;尿烷，Urethane，CASNo.51-79-6）、尿素、菸酰胺、

乙酰胺等第二节溶剂和附加剂—潜溶剂当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂。苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度第二节溶剂和附加剂—矫味矫味剂甜味剂天然蔗糖、单糖浆、甜菊甙等合成糖精钠、阿司帕坦等阿司帕坦的分子式为C14H18N2O5，国外商品名称为Nutrasweet、EqualTablets，又称甜味素、蛋白糖、天冬甜母、天冬甜精、天苯糖芳香剂胶浆剂泡腾剂有机酸+碳酸氢钠第二节溶剂和附加剂—着色着色剂天然色素合成色素内服：苋菜红、胭脂红、柠檬黄、胭脂（靛）蓝、日落黄。用量一般不宜超过万分之一外用：伊红、品红、美蓝、苏丹黄等。相互配色可多样化第三节低分子溶液剂定义小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可供内服或外用。溶液剂溶液剂(solution)系指化学药物(非挥发性药物)的内服或外用的均相澄明溶液。例：复方碘溶液第三节低分子溶液剂糖浆剂(syrups)定义指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于45％(g／ml)。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。易被微生物污染，故应添加防腐剂。分为两类：矫味糖浆

单糖浆（85%（g/ml）或64.7（g/g））药用糖浆

枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等第三节低分子溶液剂芳香水剂(aromatic,waters)芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。浓度较低，可作矫味剂、分散剂用水与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。第三节低分子溶液剂甘油剂(glycerites)药物的甘油溶液，外用。甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。醑剂(spirits)挥发性药物的乙醇溶液。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。酊剂(tincture)药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂。第四节高分子溶液剂概述高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相分散体系多以水为溶剂，称亲水胶体，胶浆剂属于热力学稳定体系性质带电性电泳现象高渗透压第四节高分子溶液剂稳定性水化作用，盐析絮凝现象凝胶、胶凝、干胶制备溶胀过程----有限溶胀、无限溶胀应用几乎所有的剂型都与高分子溶液有关助悬剂、增稠、粘合剂、包衣材料、软膏基质高分子溶液的制备

高分子化合物的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，首先要经过溶胀，一般存在两个阶段：第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。大多数水溶性的药用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠）更容易溶于热水，则应先用冷水润湿及分散，然后加热使溶解。水溶性聚合物的溶液，特别是纤维素衍生物，一般要在溶解后室温贮藏48小时，以使其充分水化，具有最大的粘度和澄明度。高分子溶液的制备羟丙基甲基纤维素这一类的聚合物，在冷水中比在热水中更易溶解，则应先用80～90℃的热水急速搅拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶胀、分散及溶解。高分子溶液的制备淀粉遇水立即膨胀，但无限溶胀过程必须加热至60~70℃才能完成，即形成淀粉桨。高分子溶液的制备胃蛋白酶等高分子药物，其有限溶胀和无限溶胀过程都很快，需将其自然溶胀后再搅拌可形成溶液，如将之撒在水面后立即搅拌则形成团块，给制备过程带来困难。天然高分子材料1.醋酸纤维素(Celluloseacetate,CA)2.醋酸纤维素酞酸酯(celluloseacetatephthalate,CAP)3.羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na)4.甲基纤维素(methylcellulose,MC)5.乙基纤维素(ethylcellulose,EC)6.羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose,HPC)合成高分子材料

1.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠2.卡波姆3.丙烯酸树脂4.聚乙烯醇5.聚维酮6.乙烯-醋酸乙烯共聚物7.聚乙二醇8.泊洛沙姆第五节溶胶剂（sols）概述溶胶剂（疏水胶体溶液）由固体药物微细粒子(多分子聚集体)分散在水中所形成的非均匀状态液体分散体系。热力学不稳定微粒的大小一般在1一lOOnm之间。外观与溶液一样是透明的。现已较少使用。构造和性质构造：双电层（扩散双电层）、ζ–电势、动电电位，ζ–电势越高，溶胶越稳定。第五节溶胶剂（sols）性质光学性质丁铎尔效应（Tyndalleffect）电学性质双电层，界面动电位，电泳现象动力学性质布朗运动（Brownmovement）稳定性对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏感。保护胶体制备分散法机械分散法、胶溶法、超声分散法凝聚法物理凝聚法、化学凝聚法第六节混悬剂概述混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂。它属于粗分散体系，分散相微粒的大小一般在0.5～l0µm混悬剂颗粒应细腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求；混悬剂微粒不应迅速下沉难溶性药物制成混悬剂，因微粒分散，为肠道吸收快，生物利用度高第六节混悬剂----稳定剂混悬液的稳定剂助悬剂增加分散介质的粘度，增加微粒亲水性低分子助悬剂甘油、糖浆高分子助悬剂树胶类阿拉伯胶等合成或半合成高分子类纤维素类、卡波普等硅藻土触变胶润湿剂表面活性剂吐温等;乙醇、甘油絮凝剂与反絮凝剂电解质例复方硫洗剂的制备［处方］沉降硫30g

硫酸锌30g

樟脑醑250ml

羧甲基纤维素钠5g

甘油100ml

纯化水加至1000ml

［制法］取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。第六节混悬剂沉降硫甘油羧甲基纤维素钠胶浆硫酸锌溶液樟脑醑［制法］第六节混悬剂

乳剂系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。分散一种液体另一种液体乳剂非均相概念第七节乳剂

根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。水包油型油包水型分类鉴别o/w型乳剂w/o型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色稀释性可用水稀释可用油稀释水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型与W/O乳剂的鉴别第七节乳剂----特点乳剂特点乳剂可供内服、外用，也可注射。油类与水不能混合，因此分剂量不准确，制成乳剂后，基本可以克服，且应用也较方便。乳剂的液滴(分散相)分散很细，使药物较快被吸收并发挥药效水包油型乳剂能掩盖油的不良臭味，还可加入矫味剂，使其易于服用。能改善药物对皮肤、粘膜的渗透性及刺激性。静脉注射乳作用快，药效高，有一定的靶向性。第七节乳剂----乳化剂乳化剂分散相分散于介质中，形成乳剂的过程称为乳化(emulsification)。除所需油、水两相外，加入的能够阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质，称为乳化剂(emulsifier)。乳化剂的作用是降低界面张力，增加乳剂的粘度，并在分散相液湘的周围形成坚固的界面膜或形成双电层.第七节乳剂----乳化剂乳化剂的种类天然乳化剂O／W型阿拉伯胶常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。是一种安全无害的增稠剂，并在空气中自然凝固而成的树胶。浅白色至淡黄褐色半透明块状，或为白色至橙棕色粒状或粉末，是分子量为22-30万的高分子电解质。无臭，无味，易燃。在水中可逐渐溶解成呈酸性的粘稠状液体，经过一些时间则粘度减低，溶解度约50%(W/V)，不溶于乙醇。与明胶或清蛋白形成稳定的凝聚层。西黄蓍胶。为豆科植物西黄蓍胶树(Astra—galusgummiferLabill．)的干枝被割伤后渗出的树胶，经干燥而得。主要含西黄蓍胶素8—10%，此成分可溶于水。另含有西黄蓍胶粘素60%，此成分不溶于水。为白色或黄白色粉末或半透明薄片；遇水膨胀成有粘性胶状物。本品粘度在pH5时最大，低于pH4．5或高于pH6粘度则显著下降。磷脂

卵黄和大豆中提取，O／W型一般用量为1％一3％，乳化能力较强。可作为内服、注射用乳剂的乳化剂。明胶。其它白芨胶、杏胶、桃胶等，有些只用作辅助乳化剂。表面活性剂类乳化剂固体粉末乳化剂氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等，O／W型氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等，为W／O型乳化剂。辅助乳化剂第七节乳剂形成的必要条件降低表面张力加入适宜的乳化剂形成牢固的乳化膜单分子乳化膜多分子乳化膜固体微粒乳化膜确定形成乳剂的类型O/W,W/O有适当的相比分散相10%—50%第七节乳剂的制备制备方法油中乳化剂法(干胶法)即水相加到含乳化剂的油相中。先将胶粉(乳化剂)与油混合均匀，加入一定量的水，研磨乳化成初乳(4(3,2):2:1)，再加水稀释至全量水中乳化剂法（湿胶法）即油相加到含乳化剂的水相中。将胶(乳化剂)先溶于水中，制成胶浆作为水相，再将油相分次加于水相中，研磨成初乳（比例同上），再加水至全量。新生皂法高温，乳膏剂机械法大量配制，乳化机械：(1)搅拌乳化机械

(2)乳匀机

(3)胶体磨(4)

超声波乳化器

新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）此法多用于乳膏剂的制备

机械法乳匀机乳剂油相水相乳化剂本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。不同乳化设备制成的乳剂粒径

乳钵和杵棒2.高速搅拌器3.胶体磨4.超声波乳化器5.高压乳匀机

第七节乳剂的制备微乳的制备复合乳剂的制备O/W/O,W/O/W乳剂中药物的加入方法乳剂中油相和水相本身很少有医疗作用，但乳剂作为药物的载体可以加入各种药物。具体方法见下页第七节乳剂的制备乳剂中药物的加入方法水溶性药物先溶于水相，油溶性药物先溶于油相，然后再用此水或油制备乳剂（鱼肝油乳）若需制成初乳，可将溶于外相的药物溶解后再用以稀释初乳油、水中都不能溶解的药物，可用亲合性大的液相研磨，再制成初乳；也可将药物研成极细粉后加入乳剂中，使其吸附于乳滴周围而达均匀分布。有的成分(如浓醇或大量电解质)可使胶类脱水，影响乳剂形成，应先将这些成分稀释，然后逐渐加入。第七节乳剂的稳定性分层絮凝转相合并破裂酸败1．分层（乳析）乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。产生原因：分散相和分散介质之间的密度差造成。特点：可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂

2．絮凝

分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。特点：可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态液滴及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂

3．转相某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。

O/W型乳剂W/O型乳剂产生原因：乳化剂的性质改变：

O/W型乳剂中加入氯化钙→

W/O型（油酸钙生成）添加反类型的乳化剂：相比的影响：不可逆

4．合并与破裂乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。特点：不可逆过程