妇产科文献阅读

妊娠期使用左乙拉西坦抗癫痫治疗对妊娠结局的影响CONTENTS目录01020304背景介绍文献阅读总结参考文献背景介绍

癫痫是一种常见的神经系统疾病，特征为脑内异常同步化放电引起的癫痫发作。妊娠期癫痫患者是癫痫患者中的特殊群体，死亡率是正常孕妇的10倍，大部分死因可归为突发癫痫死亡(SUDEP)，由控制不良的癫痫发作导致，需要长期服用抗癫痫药（AEDs）治疗。对于妊娠期癫痫女性来说，AEDs使用对母胎可能存在一定的风险，主要体现在先天性畸形。因此，合理选择抗癫痫药物尤为重要。表1不同癫痫发作类型的临床表现及对母胎影响背景介绍国内外相关指南：《妊娠期癫痫指南RCOG

2016版》

《妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识2015》均指出：孕前监护：孕前3个月，需口服5mg/d叶酸直至早孕期末，以降低发生先天性畸形的几率。药物选择：丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等传统AEDs，以及拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁等新一代AEDs，无首选。AEDs对激素的影响：长期服用丙戊酸可能增加发生高雄激素血症和多囊卵巢综合征的风险，甚至影响生育。卡马西平、奥卡西平等具有肝微粒体酶诱导作用的AEDs可能会导致包括雌、孕激素在内的类固醇激素代谢增加。建议：大约2/3的患者在妊娠期癫痫会加重，调整药物治疗；规律产检；不建议自行停药、减药；18~20+6孕周B超检测神经管缺陷及心脏畸形；妊娠生理特殊性及药物动力学改变,大多数AEDs的血药浓度在孕期均下降。分娩时机：癫痫的确诊不是计划性剖宫产或引产的指征背景介绍《妊娠期癫痫指南RCOG

2016版》《妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识2015》分娩期间AEDs的应用：癫痫发作，立即予10～20mg地西泮iv；分娩期间出现剧烈呕吐无法服药的患者，可暂予注射苯妥英钠替代口服控制发作；若患者漏AEDs>12h，应立即就诊，必要时可考虑苯妥英钠注射。产时癫痫发作的治疗方案：癫痫发作持续5min，左侧卧位，保持气道通畅及给氧。首选药物：劳拉西泮0.1mg/kgiv或地西泮5~10mgiv，如癫痫持续15min重复给药，也可咪达唑仑5~10mg含服。背景介绍国内外相关指南：《妊娠期癫痫指南RCOG

2016版》

《妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识2015》均指出：产后AEDs的调整：需专科医生重新评估，依据个体情况调整用药。新生儿喂养：通常建议在产后数周内，逐渐减量至妊娠前水平，在医生指导下，可母乳喂养。在母乳喂养过程中，如出现长时间的镇静、对喂养不感兴趣、体重质量不增加等表现，则应立即停止母乳喂养。背景介绍

由国内外指南可见，没有孕期最佳的抗癫痫药物，目前不少临床研究发现传统的AEDs，如苯妥英钠和丙戊酸钠在妊娠期使用会诱发致畸等。因此，对妊娠期合并癫痫患者来说，选用副作用小，安全性高的AEDs非常重要。

左乙拉西坦（LEV）从上世纪80年代被发现以来，被认为是治疗癫痫的有效药物。其作用机制和传统AEDs不同，它是抑制囊泡小体的转运，从而阻断脑内神经突触传递，起到抗癫痫作用。也正是因此，其对一般癫痫患者副作用较小。但LEV妊妊娠期使用安全性尚不完全清楚。左乙拉西坦与妊娠结局的关系，其用于孕期癫痫治疗的可行性？比较左乙拉西坦相关不同AEDs剂量范围的风险？探讨左乙拉西坦与妊娠相关的清除率变化和时间关系；AED血清浓度降低是否与发作频率增加相关？

背景介绍文献阅读（一）研究目的：评价左乙拉西坦在妊娠期对胎儿的安全性。研究方法：35名患者在怀孕期间从未使用过AED，30名患者接受单药LEV治疗，37名患者接受LEV+至少一种AED治疗。研究结果：未使用AED和接受LEV单药治疗组未发现严重先天性畸（MCM），LEV联合AEDs治疗组有2例MCM。文献阅读（一）P=0.02文献阅读（一）文献阅读（一）文献阅读（一）研究结论：接受LEV单药治疗的孕妇，胎儿未发现畸形，在这项研究中，暴露于LEV联合治疗的孕妇数量较低，畸形率较高。如果患者处于多药治疗组且患有活动性癫痫，则妊娠期癫痫发作的风险增加了42倍，具有显著性差异。此外，无论是全身性癫痫还是局灶性癫痫，两组间均无差异，但在多药治疗组中，与局灶性癫痫相比，全身性性癫痫患者的癫痫发作风险降低了10倍。文献阅读（一）小结：由于卡马西平和托吡酯均与尿道下裂有关，因此在联合治疗组中左乙拉西坦与尿道下裂的关系尚不清楚。左乙拉西坦可通过胎盘屏障，但单药治疗的孕妇，胎儿未发现胎儿畸形。孕期使用LEV作为单一疗法与从未使用过AED组具有相同的风险水平，当它作为联合治疗的一部分使用时，风险增加，本研究表明LEV单药可有效用于抗癫痫治疗。本研究是一项少数病例的观察研究，存在一定的局限性。文献阅读（二）研究目的：通过系统回顾，比较胎儿在子宫内暴露于AED的先天畸形风险和AED的产前结局。研究方法：2015.12.15对Medline、Embase等检索，比较单药或多种AEDs治疗与对照组（无AED暴露或其他AEDs），提取数据并评估偏倚风险。主要结局是严重CMS的发生率，总体和具体类型畸形情况（心脏畸形、尿道下裂、唇裂和/或腭裂、畸形足、腹股沟疝和睾丸未显影）。Figure4aFigure4bFigure5aFigure5bFigure6aFigure6bFigure7aFigure7b文献阅读（二）研究结论：CMS和产前损害的统计学显著风险相关的单药治疗：卡马西平（严重先严重天性畸形）、氯巴占（产前生长迟缓、早产）、加巴喷丁（心脏畸形、尿道下裂）、苯巴比妥（先天性畸形，产前生长迟缓，唇腭裂）、苯妥英钠（主要先天性畸形，唇腭裂，畸形足）、托吡酯（总的主要CM，合并胎儿损失，产前生长迟缓，唇腭裂）、丙戊酸盐（总的主要和次要CMS，合并胎儿损失，尿道下裂，唇腭裂，畸形足）。其中，只有托吡酯和加巴喷丁是新一代AED（托吡酯与先天性畸形合并流产的增加有显著的相关性）新一代AED与胎儿发育统计学显著风险无关单药治疗：拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平（不意味着这些药物对后代没有危害，即风险尚未排除）。文献阅读（二）新一代AEDs：拉莫三嗪和左乙拉西坦与CMS风险显著增加无关，且统计学上与心脏畸形的儿童的相关性明显低于对照组。乙酰亚胺、丙戊酸钠、托吡酯、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平畸形风险增加。托吡酯与严重先天性畸形合并流产存在显著相关性。妊娠期拉莫三嗪安全性高于左乙拉西坦。小结：文献阅读（三）研究目的：本文旨在比较产前暴露于最常用的8种AEDs单药治疗后严重先天畸形的发生率（卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、托吡酯和丙戊酸钠），尤其是与所用剂量的关系。研究方法：基于欧亚国际注册中心的纵向前瞻性队列研究。孕期使用AED单药治疗数据，源自42个欧洲AED治疗的国家。随访数据在每3个月后、出生时和出生后1年获得。比较出生后1年内胎儿畸形的风险；当确定剂量依赖性时，比较不同剂量范围的风险。文献阅读（二）文献阅读（二）7355例妊娠发生在6393名妇女身上，委员会将7355例妊娠中的383例（5%）归类为严重先天性畸形拉莫三嗪74例（2.9%）卡马西平107例（5.5%）丙戊酸钠142（5.5）左乙拉西坦17例（2.8%）奥卡西平17例（3.0%）苯巴比妥19例（6.5%）托吡酯6例（3.9%）苯妥英钠8例（6.4%）文献阅读（二）7355例妊娠发生在6393名妇女身上，委员会将7355例妊娠中的383例（5%）归类为主要先天性畸形表3:严重先天性畸形患病率与暴露于四种药物单一疗法之间的关系四种药物与CMs关系：拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥的严重先天性畸形患病率存在剂量依赖性文献阅读（二）表4：研究队列中严重先天畸形的多变量分析结果文献阅读（二）同种药物不同剂量进行比较表明：不同剂量的苯巴比妥、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平—严重先天性畸形患病率存在显著性差异。文献阅读（二）不同药物之间比较得出：与LEV相比，低剂量丙戊酸钠与先天性畸形患病率增加相关。与LEV和Oxcar相比，高剂量Carbama与增加的几率相关。与高剂量Lamot相比，低剂量Valp与增加的几率无关。文献阅读（二）非药物变量比较得出：有无使用叶酸补充剂与CMS的可能性降低无关文献阅读（三）研究结论：所有剂量卡马西平和丙戊酸盐以及80mg/d以上剂量的苯巴比妥的主要先天性畸形发生率明显高于拉莫三嗪（≤325mg/d）。丙戊酸盐（≤650mg/d）与剂量为250-4000mg/d左乙拉西坦相比，也与严重先天性畸形的风险增加相关。卡马西平剂量超过700mg/d与左乙拉西坦剂量为250-4000mg/d和奥卡西平剂量为75-4500mg/d相比，前者与主要先天性畸形的风险增加相关。文献阅读（二）妊娠早期，AED血药浓度会发生变化；拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸盐和苯巴比妥的严重先天性畸形风险的呈剂量依性；左乙拉西坦（250~4000mg/d）单药治疗，风险不受剂量依赖性，总体上与低剂量拉莫三嗪（＜325mg/d）相当，低于高剂量卡马西平（＞700mg/d）。本研究表明低剂量拉莫三嗪（≤325mg/d）的风险最低。父母先天性畸形史与严重先天性畸形的几率增加近3倍有关。研究结果证实了缺乏证据表明叶酸对抗癫痫药物引起的严重先天性畸形具有保护作用。小结：文献阅读（四）研究目的：描述左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、苯妥英钠和丙戊酸钠与妊娠相关的清除率变化和时间关系；其次，确定AED血清浓度降低是否与发作频率增加相关。研究方法：患者在孕前或孕早期被纳入研究，并在整个妊娠期和产后第一年进行随访，每日记录AED剂量、依从性和癫痫发作。每1-3个月进行一次AED浓度测量，用混合线性回归模型比较每3个妊娠期AED清除率与非妊娠期基线，并对年龄、人种和给药时间进行调整。在单药治疗的妇女中，T检验比较癫痫恶化的妇女与未接受单药治疗的妇女的目标浓度之比（RTC）。文献阅读（三）研究结论：LEV在妊娠早期达到平均最大清除率（1.71倍基线清除率）；奥卡西平在妊娠晚期达到平均最大清除率（1.63倍）；托吡酯在妊娠中期达到平均最大清除率（1.39倍）。在15名接受AED单药治疗的妇女中，在第一、第二和所有每三个月增加的癫痫发作频率均与较低的RTC相关。文献阅读（三）左乙拉西坦的AED清除率在妊娠前3个月有显著变化；奥卡西平和托吡酯的AED清除率在妊娠后3个月有显著变化；较低的RTC与癫痫恶化相关（RTC＜0.65）；早期的药物监测和剂量调整可能有助于避免增加癫痫发作频率。小结：总结新一代抗癫痫药左乙拉西坦可通过胎盘屏障，风险不受剂量依赖性，与严重先天性畸形患病率显著增加无关，且统计学上与其他畸形的相关性均明显低于对照组。目前认为LEV可作为PWWE的可行性选择，推荐单药低剂量治疗。拉莫三嗪≤325mg/d是先天性畸形的最低频率剂量，左乙拉西坦（250~4000mg/d）单药治疗，风险总体上与低剂量拉莫三嗪相当，妊娠期拉莫三嗪安全性高于左乙拉西坦。左乙拉西坦在妊娠早期达到平均最大清除率；较低的目标浓度比（RTC）与癫痫恶化相关（RTC＜0.65），癫痫发作频率的增加与妊娠早期、中期、整个妊娠期较低RTC相关，与妊娠晚期无关。

参考文献KocG,KeskinGulerS,KaradasO.Fetalsafetyoflevetiracetamuseduringpregnancy,ActaNeurolBelg.2018Sep;118(3):