匹多莫德合成工艺改进

匹多莫德合成工艺改进

r-3-[s-2-pi-烷基c-4-甲醛的化学名称。这是一种新型的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二醇。20世纪80年代后期由意大利Poli化学工业公司研制开发,1993年上市并进入临床作为口服制剂使用,主要用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤。该化合物的合成方法有多种[3~8],但有的方法成本高,操作不便,中间体毒性较大,稳定性差;有的方法条件较严苛,不易操作,总收率低;有的虽然操作简单,收率较高,但反应过程需进行三废处理。笔者通过对以上各种合成工艺进行分析,同时结合工业化的生产设备及条件,根据文献方法改进并设计了新的合成方法,结果表明新方法优于文献方法,并适合工业化生产,且尚未见文献报道。1阳离子交换树脂L-半胱氨酸(批号:20100320,纯度:>98.5%)、L-焦谷氨酸(批号:20100511,纯度:≥98.5%)均由武汉圣天宇科技有限公司提供;732、D61、D001CC、D72、NKC9型强酸性阳离子交换树脂(天津南开大学离子交换树脂厂);N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等试剂均为分析纯。X-4数字显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司);WGX-4圆盘旋光仪(上海精密仪器仪表有限公司);500MHz核磁共振仪(1H-NMR,瑞士Bruker公司);质谱仪(美国安捷伦公司)。2方法和结果2.1不同合成路径的比较分析已有的部分合成路线与本试验合成路线的比较情况如下。2.1.1活性酯的制备用L-半胱氨酸与甲醛反应生成L-4-噻唑烷甲酸,然后与L-焦谷氨酸的活性酯在缚酸剂三乙胺作用下反应得到匹多莫德,详见图1。该方法制备活性酯时用到五氯苯酚,成本高、使用不便,制得的活性酯毒性较大、稳定性差。2.1.2匹多莫德甲酯的合成L-半胱氨酸与甲醛反应生成L-4-噻唑烷甲酸,成酯后与L-焦谷氨酸反应生成匹多莫德甲酯,再经水解得到匹多莫德,详见图2。该方法制备匹多莫德甲酯时须在N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下反应,条件较严苛,总收率不到40%。2.1.3ph的控制文献采用L-4-噻唑烷甲酸与L-焦谷氨酰氯在氢氧化钠作用下反应得到匹多莫德。此法中L-焦谷氨酰氯与氢氧化钠溶液同时加入,且需严格控制pH7.5~8.5,不易操作;文献改用DMF为溶剂,三乙胺为缚酸剂,L-4-噻唑烷甲酸与L-焦谷氨酰氯于室温反应即可制得匹多莫德,此法虽操作简单,收率能达到55%,但制备L-焦谷氨酰氯的反应收率不高,反应过程需进行三废处理,详见图3。2.1.4本测试的选择方法先制备L-4-噻唑烷甲酸,然后在NKC9型强酸性阳离子交换树脂催化下与L-焦谷氨酸反应得到匹多莫德,反应总共2步,详见图4。2.2改进的合成方法2.2.1化合物的合成在500mL三颈烧瓶中加入L-半胱氨酸(12.1g,0.1mol)、蒸馏水(250mL),搅拌溶解后,加入37%(质量分数)甲醛水溶液(13mL,0.15mol),于室温搅拌12h,过滤得无色针状结晶,粗品用蒸馏水重结晶,过滤,干燥得无色针状结晶9.7g,产率为73%,熔点(mp):194~195℃(分解),[α]D20=-142°(文献值:196~197℃),[α]D20=-141°)。质谱(m/z):134.02[M+H]+。2.2.2nmr-dmso-d6在250mL三颈烧瓶中加入L-4-噻唑烷甲酸(9.7g,0.073mol)、L-焦谷氨酸(9.4g,0.073mol)及经处理后的NKC9型强酸性阳离子交换树脂2g、DMF200mL,室温搅拌6h,过滤,滤液60℃下减压蒸馏至干,用200mL蒸馏水提取,水溶液用37%盐酸(25mL,0.3mol)酸化,于10℃静置结晶,过滤,用蒸馏水重结晶得无色针状晶体13.5g,产率为76%。mp:191~193℃,[α]D25=-150°(文献值mp:192~194℃,[α]D25=-150°)。总收率为55.48%。1H-NMR(DMSO-d6):δ13.2(s,1H),δ8.6(s,1H),δ5.1~5.8(m,4H),δ3.7~4.4(m,2H),δ2.1~2.5(m,4H)。质谱(m/z):245.06[M+H]+。根据文献方法采用高效液相色谱(HPLC)法测定其含量为98.5%~100.5%。3按树脂型的方式分类试验中考察了732、D61、D001CC、D72、NKC9几种离子交换树脂的催化结果,发现5种树脂的全交换量分别为:≥4.5、≥4.2、≥4.1、≥4.2、≥4.7,催化合成产率分别为:10%、42%、40%、41%、55.48%,表明D61、D001CC、D72型离子交换树脂催化产率相当,732型离子交换树脂催化效果较差,而以NKC9型离子交换树脂催化效果最好。根据文献,NKC9、D61、D001CC及D72树脂为大孔树脂,内部系网状交联结构,多空隙,反应物易于进入,而离子树脂的内孔道结构对提高催化性能起决定性作用;732型离子交换树脂为共聚交联结构,没有内孔道,因此NKC9、D61、D001CC及D72这几种树脂的催化活性远远超过732型。虽然同为大孔强酸性阳离子交换树脂,但NKC9型催化活性要高于其他3种,这主要是由于NKC9、D61、D001CC及D72这4种磺酸性离子交换树脂主要是磺酸基上的氢起催化作用,而在催化量相同的条件下,NKC9的全交换量较大,提供的H+最多,因而催化