基于dohad理论的孕期营养与成年期慢性病发病机制研究

基于dohad理论的孕期营养与成年期慢性病发病机制研究

dahad理论是英语英语中“发展与疾病”的缩写，意思是“健康与疾病的发展之源”。这是对疾病病因的近20年研究的一个新成果之一。传统的病因观认为,成年期慢性疾病是多基因遗传易感性和不良生活方式、环境因素共同作用的结果;DOHaD理论认为在宫内和儿童生命早期经历营养、心理社会应激、药物等方面的不良因素会对人终生的健康和疾病产生影响,主要是成年后患病的风险增强。例如低出生体重时成年后易发生血压升高、2型糖尿病、冠心病等。DOHaD理论,其研究目的在于提高高危人群的早期诊断以及改善治疗方案,为制定生命不同时期健康促进的策略和为制定预防成年期慢性疾病策略提供科学依据。1抗结合性因素近20年相关研究发现,低出生体重增加成年期心血管系统疾病、2型糖尿病的发病风险。近年研究发现,宫内及生命早期环境,如宫内营养状况、宫内生长迟缓和婴幼儿期发育迟缓、母体孕期处于应激环境、孕期糖皮质激素暴露以及孕期饮食营养、孕妇体型异常(消瘦或超重、肥胖)、代谢和内分泌状态异常、生后早期快速追赶生长等早期不良环境因素,都会对发育早期的机体造成影响,如胎儿或儿童组织、器官的结构改变、神经内分泌调节功能改变、基因表达的表观遗传机制改变,以及代谢方式的改变等。这些改变往往是不可逆的,对机体的影响伴随终生,而且是全方位的影响。1.1孕产妇营养与胎儿其他功能的联系围孕期营养可以改变胎儿的生长和发育,胎儿HPA轴随母亲营养水平变化而变化。一项对母羊的研究发现,怀孕前后不同时期母亲营养不良对胎儿的生长轨迹(不是反映孕晚期胎儿大小)有不同的影响,仅孕前营养不良组胎儿生长是最慢的,且胎儿比胎盘生长相对更小、更慢。但孕前和孕后营养不良胎儿的葡萄糖胰岛素轴、母亲和胎儿的HPA轴没有差异。近来研究表明,围孕期也是重要的发育关键时期,在发育关键时期营养不足的经历可能促使成年期脂肪组织和体质量指数(BMI)的增加;孕前营养状况和孕期营养与后代成年期慢性病的易患性密切相关,包括对生育的影响。一项在印度的研究发现,母亲低VitB12水平可以预测个体儿童肥胖和胰岛素抵抗,尤其在母亲叶酸充足的情况下。有研究表明,母亲孕期营养不良对后代代谢性疾病的发病风险呈U型分布,即胎儿营养不良不仅增加成年期代谢性疾病的发病风险,对胎、婴儿本身也会产生不良后果,如胎儿高胰岛素血症和脂肪沉积等,且这种影响甚至会持续几代人;孕妇的微量营养素还可影响胎儿的其他系统,如大脑和骨骼等。研究发现,不仅孕妇营养不良,胎儿营养过剩(妊娠糖尿病,胎儿葡萄糖过剩),也会增加儿童肥胖和胰岛素抵抗的发病风险。可见,孕妇营养不平衡发挥重要作用,尤其是微量营养素。孕妇营养不平衡对后代健康的影响有三种可能的机制,孕早期主要影响发育中的胚或胎盘;孕期稍晚点,器官发生的时期,可能会改变心脏或胰腺细胞的数量、功能,以及对疾病的易感性;胎儿器官已经形成,孕妇营养和代谢能改变这些器官的功能状态。研究还发现,孕期母亲营养缺乏与神经系统的异常发育相关联。维生素B12是神经系统发育和功能维持的重要营养,母亲孕期高血浆维生素B12浓度是预测6岁儿童认知表现(注意和工作)的独立因素。流行病学研究表明,宫内环境因素影响后代骨密度含量,低出生体重是骨质疏松症的危险因素,胎儿和婴幼儿期发育迟缓会导致成年后骨质丢失,当胎儿或幼儿遭遇营养不良,血钙浓度较低时,甲状旁腺通过甲状旁腺素或甲状旁腺相关肽受体作用,使胎儿和儿童的骨小梁包膜增加而骨皮质包膜减少,但这种骨小梁增加只是暂时的,而骨皮质减少要持续较长的时间。从而胎儿和婴幼儿期的发育迟缓能引起成年期骨质疏松,并且与补充钙剂、运动、营养等其环境因素无关。研究表明孕妇补充维生素D、钙和其他矿物质与后代骨骼生长和骨含量的增加相关,母亲在孕期经常摄入富含钙的食物(牛奶、奶制品、豆类、非素食、绿叶蔬菜、水果),后代脊椎骨矿物质含量更高,骨密度更高;在孕28周,孕妇高叶酸含量,也有类似的影响;母亲体质构成、日常饮食、维生素D状况、吸烟、体力活动状况等均会影响后代骨含量。研究显示,孕妇营养素的摄入(热量和蛋白质)不能预测新生儿大小,而绿叶蔬菜、水果和牛奶(富含微量营养素的食物)的摄入频率能够有力地预测新生儿的大小。孕妇的血糖浓度、胆固醇和三酰甘油浓度也能预示胎儿大小,这个结果强调了孕期营养的摄入和健康对胎儿成长的重要性。另有研究表明,孕妇饮食不平衡、受孕时以及怀孕期间体成分状况(母亲过胖或过瘦)、矮身材、高龄状况等环境信息,会通过胎盘或乳汁对胚、胎儿或婴儿的生长发育产生不利影响,使胎儿和婴幼儿生长迟缓或生长过快。1.2母乳喂养和终身健康保护相关研究表明,成年期疾病风险增加不仅与低出生体重相关,而且与生命开始的营养相关。实验研究证明,新生儿期营养过度,与成年期肥胖和代谢综合征的患病风险增加相关。众所周知,母乳喂养的儿童生长潜力不同于配方奶粉喂养的儿童。资料显示,母乳喂养的新生儿体重增长慢于配方奶粉喂养者,但能得到充足的生长所必须的热量却又不超过必须供给量。研究显示,母乳喂养与终身健康保护相关,例如,母乳喂养的早产儿与青春期血脂的改善是相关的,并可降低血压水平。提示母乳喂养能够预防终身疾病可能的机制是,母乳与配方奶粉成分不同,如热量和蛋白质的量是个重要的变量。另一个可能的因素是母乳喂养婴儿不同的喂养行为,包括不同的喂养频率、更大程度控制牛奶消耗量;另外,母亲不断变化的口味和母乳的气味对新生儿是个味觉刺激,促进婴儿以后生活对类似食物的选择,增加个人的饮食种类。在20世纪初期医学文献已经论证了通过关键时期的饮食控制,如产后营养的调控可影响婴儿的体格生长、器官发育。当前,DOHaD理论的研究表明,敏感时期的营养除了潜在地影响一个人的长期健康,还能改变染色质结构和基因表达。一项对4630名男孩的研究发现,不论出生时的生活环境,婴儿期生长缓慢比生长快速的男孩学业成就更差,经济收入更低,提示婴儿生长缓慢的生物进程可能导致人终生的认知功能损害。1.3新生儿生长模式的影响出生后不正常的生长模式与成年期慢性疾病的发生有重要的关联,尤其是早产的宫内生长受限儿。DOHaD理论研究发现低出生体重增加成年期心血管疾病的发病风险,主要是由于宫内生长受限。近来研究表明儿童最初几年的生长模式也受胎儿生长模式的强烈影响,导致不良代谢结果发生的可能性增加。目前,临床实践建议对低出生体重婴儿给予适宜刺激,以促进生长,目的是降低发病率和死亡率,保护神经认知功能。然而一些临床研究表明早期快速体重增长(赶上生长)与成年期心血管疾病的发生率增加是相关的。研究发现,在出生与学龄前或青春期前体重增长过快,是心血管疾病和肥胖的危险因素,尤其是极低出生体重儿。换句话说,宫内与童年过快生长,结果是一致的。因此,成年期慢性病的易患性增高的生长模式是复杂的,重要的是区分早期与晚期赶上生长。2dahad理论的宏观解释2.1新生儿是“节水基因”生长1962年,NeelJV首先提出了不同人群代谢性疾病发生率的差异与贫穷环境中节俭基因(thriftygenes)有关,具有“节俭基因”的胎儿更容易适应孕期营养不良的环境,如果出生后营养改善,则“节俭基因”就适应困难,从而导致疾病。2005年SimmonsR提出节俭表型假说(thriftyphenotypehypothesis),认为胎儿以最大限度地利用匮乏的营养供应来适应不良环境以保证生存,使某些器官顺利发育而另外一些组织器官产生永久性的发育和功能方面的改变。胎儿在发育过程中遇到营养不良等不利因素时,将改变新陈代谢方式,胎儿变得“节俭”,表现为以分解代谢为主,通过消耗自身物质而降低生长速度,与此同时,流经肝脏和其他腹部器官的血液量减少,保证心血管和神经系统的发育。其机制是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)重塑、胰岛素受体和肾单位数量减少。2.2性反应的影响研究表明,发育中的胎儿能预测未来环境的变化,并且可以通过改变其发育轨迹以适应所预知的环境,称之为预置适应性反应(predictiveadaptiveresponses,PARs)。PARs主要发生在可塑期,有适当和不适当反应两种。如果预置环境与未来实际环境匹配,发育的器官则适应能力强,患病可能性小,具有进化优势;如预置环境与未来环境不匹配,则发育的器官不能适应可塑期以外的环境,导致成年期慢性非传染性疾病的风险增加。2.3抗不良环境与适应范围2004年BatesonP等提出发育可塑性(developmentalplasticity)理论,并从生物进化的角度进行了论述。一般认为,从妊娠第9周开始,胎儿从胚期(embryonicstage)进入胎期(fetalstage),各种组织器官发育迅速,同时对宫内环境异常敏感,对快速生长阶段的胎儿来说,发育可塑性使之更好地适应宫内环境。当遭遇不良环境因素时,胎儿通过自身的稳态系统对环境作出适应性调整,以达到生存的目的。调整的结果是胎儿根据状况来决定各脏器的发育程度,其中要保证大脑的发育。这一调整又引起新的问题,包括胎儿的组织器官对胰岛素产生了抵抗,由于胰岛素抵抗是基因根据环境改变做出的遗传调节的结果,一旦发生就无法改变,所以血糖水平会随着时间的推移逐渐升高,最后导致日后2型糖尿病的发生。3dohad理论的观点DOHaD理论的研究给妇幼保健工作提供了崭新的思路,引导妇幼保健工作者从新的视角来考虑妇女保健和儿童保健工作。DOHaD理论提示,成年期慢性非传染性疾病的患病风险,可因母亲的健康或身体状况导致胎、婴儿的适应性改变而引起,且这种影响会持续几代人。也就是说改善女童和妇女的营养能够预防未来几代人常见的慢性疾病。因此成年期慢性非传染性疾病的干预策略应从成人提前到胎儿期、儿童期、育龄妇女期,即贯穿人的整个一生。DOHaD理论表明,胎儿期和婴儿期的生长发育与成年期健康密切相关,并会造成隔代影响。这个理论将使人们的保健意识逐渐增强,人们会越来越强烈地意识到,对怀孕和生育期进行健康和教育投资,是年轻人最基本也是最重要的责任;其次,任何合理的卫生保健策略,均应考虑到对生命全过程的影响,无论是关于饮食、营养和慢性病,还是在优生优育方面的保健咨询。譬如,在围生期保健工作中,对怀孕的结果,必须考虑到孕产妇和新生儿的健康、婴儿的生长和认知发展、成年期的健康,甚至是后代的健康。这些观点已经得到世界卫生组织的公认。最近在几个发展中国家的干预研究表明,后代的心血管疾病的危险因素能够通过改善母亲孕期的营养而被改善。DOHaD理论指引围生期保健应高度关注对孕前、孕期营养膳食和营养状况的评价,避免孕妇营养不良、体重增长过快或肥胖的发生;高度重视对胎儿生长发育的评估,及时发现胎儿发育迟缓和过快增长现象,找出影响因素,积极干预,避免胎儿宫内发育迟缓;现实生活中,孕前或孕期不良饮食行为,孕前或孕期营养不平衡,即使在发达国家也是常见的。那么,在妇幼保健实践中,应关注纠正怀孕前母亲或胎、婴儿早期发育微营养素和宏量营养素的不平