新生儿缺氧缺血性脑病HIE

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)(11月于长沙修定)中华医学会儿科学分会新生儿学组一、概念：由于多个围产期因素引发的缺氧和脑血流减少或暂停而造成胎儿和新生儿的脑损伤，称之为缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemicencephalopatly）。HIE在围产期神经系统疾病中占有重要位置。我国每年活产婴1800万-万，窒息的发病率为13.6%，其中伤残者为15.6%，每年约30万残疾小朋友产生，严重威害我国小朋友生活质量。二、病因：造成胎儿或新生儿血氧浓度减少的任何因素都能够HIE，与胎儿在宫内所处的环境及分娩过程亲密有关。（一）母亲因素：①母全身疾病：糖尿病、心、肾疾病、严重贫血、急性传染病。②产科疾病：妊高症、前置胎盘、胎盘早剥和胎盘功效不全。③母吸毒、吸烟、被动吸烟。④母年纪＞35岁或＜16岁，多胎妊娠。（二）分娩因素：①脐带受压、打结、绕颈；②手术产如高位产钳、臀位、胎头吸引不顺利；③产程中的麻醉、镇痛剂和催产药使用不当。（三）胎儿因素：①不大于胎龄儿、巨大儿；②畸形：如后鼻孔闭锁、喉蹼、肺膨胀不全，先心病；③羊水或胎粪吸入致使呼吸道阻塞；④宫内感染所致神经系统受损。（四）产后因素：感染性肺炎、捂被综合征、RBC增多症等。三、发病机制发病机制十分复杂，许多环节未明,但重要与下列几方面有关:（一）脑血流变化：当窒息缺氧为不完全时，体内各器官血流重新分派以确保心、脑、肾上腺等组织血流量，如缺氧继续存在，这种代偿机制失效，脑血流灌注下降，出现第2次血流重新分布，即供应大脑半球的血流减少，以确保丘脑、脑干和小脑的血灌注量。此时，大脑皮质矢状旁区及其下的白质（大脑前、中、后动脉灌注的边沿区）最易受损，如窒息缺氧为急性完全性，上述代偿机制均无效，脑损伤发生在代谢最旺盛部位（丘脑、脑干核），而大脑皮层不受影响。（二）能量代谢障碍：被认为是其重要机理，脑所需的能量来源于葡萄糖氧化，缺氧时无氧糖酵解使糖消耗↑，乳酸增加，造成低血糖和代谢性酸中毒；ATP↓、细胞膜钠泵、钙泵功效局限性，使钠、钙离子进入细胞内，造成细胞原性脑水肿，钙离子还可激活受其调节的酶，引发胞浆膜磷酯成分分解产生大量花生四烯酸；进一步产生血栓素，前列腺环素ATP↓→cAMP↓①影响突触之递质传递；②影响神经细胞的构造和功效；③许多依赖cAMP的血管活性物质功效下降→脑血管痉挛→脑组织受损。（三）神经毒性物质：脑缺氧时→兴奋性AA、氧自由基增加→阻断线粒体的磷酸化氧化作用，破坏细胞构造及酶等。（四）神经细胞凋亡：是细胞死亡的一种形式，是个体发育成熟和维持正常生理过程所必需，若过分凋亡即成为病理状态。近来研究证明，HIE可诱发神经细胞凋亡，多个病理机制交互作用的成果，使神经细胞急性坏死的同时，凋亡即已发生。可早至缺氧缺血后1小时，直至1～2周后来。四、临床体现HIE的神经症状生后逐步进展，有的病例可由兴奋转入克制甚至昏迷，于72小时达最重程度，72小时后逐步好转、恢复。临床医生应对生后3天内的神经症状做细致的动态观察，予以分度。新生儿HIE临床分度项目轻度中度重度意识过分兴奋嗜睡、迟钝昏迷肌张力正常减低消失原始反射拥抱稍活跃削弱消失吸吮正常削弱消失惊厥无普通伴有多见或持续中枢性呼衰无无或轻常有瞳孔改变无无或缩小不对称或扩大，光反射消失前囟张力正常正常或稍膨满饱满紧张病程及预后兴奋症状在24小时内最明显，3天内逐步消失，预后好症状大多在1周末消炎，10天后仍不消失者可能有后遗症病死率高，多在1周内死亡，存活者症状可持续数周，后遗症可能性较大五、诊疗本病史及临床体现常无特异性，易与新生儿期其它病相混淆，重要根据：(一)临床根据1．有明确的可造成胎儿宫内缺氧的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫体现：如胎动明显减少，胎心↓＜100次/秒，胎粪Ⅲ°以上混浊。2．出生时有窒息，特别是重度窒息，如Apgar评分1分钟≤3′，5分钟≤6′，急救10分钟以上，需气管插管正压呼吸2分钟以上。3．生后12h内：意识障碍如过分兴奋（肢体颤动、睁眼时间长、凝视等）、嗜睡、昏睡、甚至昏迷；肢体肌张力变化（削弱、松软），原始反射异常，如拥抱反射过分活跃，削弱或消失，吸吮反射过分活跃或消失，吸吮反射削弱或消失。4．病情重者可惊厥或频发惊厥，囟门张力增高。5．重症病例可出现脑干症状，如呼吸节律不齐，呼吸削弱，暂停等中枢性呼衰，瞳孔缩小或扩大，对光反映迟钝，甚至消失，部分患儿眼球震颤。6．HIE应注意与产伤性颅内出血区别及宫内感染性脑炎、先天性畸形等。（二）辅助检查1．化验检查血气分析：理解缺氧及酸中毒状况；血糖、血电解质、心肌酶谱、肝肾功效可判断代谢紊乱及多脏器损害；磷酸肌酸激酶脑同工酶（CK-BB）、神经烯醇化酶（NSE）等可判断脑损伤的严重程度。2．影像学检查目的是进一步明确HIE病变部位及范畴，拟定与否合并颅内出血和出血类型，动态系列检核对评定预后有一定意义。普通生后3天内以脑水肿为主，也可检查有无颅内出血；如要检查脑实质缺氧缺血性损害及脑室内出血，则以生后4~10天检查为宜，3—4周后检查仍有病变存在，与预后关系亲密。2.1CT所见：(1)双侧大脑半球呈弥漫性低密度影，脑室变窄，甚至消失，提示脑水肿。(2)双侧基底神经节和丘脑呈对称性密度增高，提示存在基底神经节和丘脑损伤，需与脑水肿并存。(3)在脑大动脉分布区见脑组织密度减少，提示存在大动脉及其分支的梗塞。(4)在脑室周边，特别是侧脑室前角外上方呈对称性低密度区，提示脑室周边白质软化，常伴有脑室内出血、早产儿多见。(5)根据CT检查脑白质低密度分布范畴可分为轻、中、重3度，CT分度并不与临床分度完全一致①轻度：散在局灶低密度影分布2个脑叶内。②中度：低密度影超出2个脑叶，白质灰质对比含糊。③重度：弥漫性低密度影，灰质白质界限消失，但基底节，小脑尚有正常密度，中、重度常伴有蛛网膜下腔出血，脑室内出血成脑实质出血。2.2B超检查所见(1)脑实质内广泛均匀分布的轻度回声增强，伴脑室、脑沟及半球裂隙的变窄或消失和脑动脉搏动削弱，提示存在脑水肿。(2)基底神经节和丘脑呈双侧对称性强回声反射，提示存在基底N节和丘脑损伤。(3)在脑动脉分布区见局限性强回声反射，提示存在大脑大动脉及其分支的梗塞。(4)在冠状切面中，见侧脑室前角外上方呈倒三角形双侧对称性强回声区；矢状切面中沿侧脑室外上方呈不规则分布强回声区，提示存在脑室周边白质软化。2.3脑功效状态检查2.3.1脑电图检查EEG可反映疾病时脑功效障碍变化，在HIE的早期诊疗及预后判断中起一定作用。（1）HIE的EEG体现以背景活动异常为主，以低电压，等电位和暴发克制为多见。（2）生后1周内检查脑电图异常程度与临床分度基本一致，2—3周后EEG仍无明显好转，对判断预后有一定意义。（3）若能做24小时动态EEG，更能提高临床应用价值。2.3.2脑血流动力学检查应用彩色多普勒超声可有效地测定大脑前动脉、中动脉、后动脉血流速度、血管阻力，评价脑血流动力学变化。2.3.3脑代谢检查磁共振频谱（MRS）是一种无创性检测脑内化学成分（ATP，磷酸肌酸，乳酸素）的办法；近年来，一项无创性诊疗办法—－近红外光谱测定技术（NIRS）备收关注。运用氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白及其它物质在特定光区对近红外光吸取不同的原理，实时监测脑内氧合及细胞代谢状况。六、治疗（一）治疗原则1.尽量争取早治疗：窒息复苏后出现神经症状即应开始治疗，最佳在24小时内，最长不超出48小时开始治疗。2.治疗应采用综合方法，先确保内环境稳定和各脏器功效的正常运转，另首先是对症解决和恢复神经细胞的能量代谢，以及促使受损神经细胞的修复和再生。3.治疗应及时细心，每次治疗方法都应在规定时间内精心操作。4.要有足够疗程，中度HIE需治疗10～14天，重度HIE需治疗20~28天，甚至延至新生儿期后，疗程过短，影响效果，对轻度HIE不需过多干预。5.医务人员对治疗要有信心，主动争取家长的信赖与配合，相信经治疗预后会有改善，即使重度HIE通过主动治疗也可减轻或避免神经系统后遗症发生。（二）生后3天内的治疗此阶段治疗重要针对窒息缺氧所致多器官功效损害，确保机体内环境稳定；主动控制多个神经症状，治疗重点是三支持、三对症。1．三项支持(1)维持良好的通气、换气功效，使血气和PH值保持在正常范畴。窒息复苏后低流量吸氧6小时，有青紫呼吸困难者加大吸入氧浓度和延长吸氧时间；有代酸者酌给小剂量NaHCO3；有轻度呼酸PaCO2<9.33Kpa(70mmHg)者清理呼吸道和吸氧，重度呼酸经上述解决不见好转，可考虑用呼吸机人工呼吸，并摄胸片明确肺部病变性质和程度；(2)维持周身和各脏器足够的血液灌流，使心率和血压保持在正常范畴。心音低钝、心率<120次/分，或皮色苍白，肢端发凉（上肢达肘关节、下肢达膝关节），前臂内侧皮肤毛细血管再充盈时间≥3秒者，用多巴胺静滴，剂量为2.5~5.0ug/(kg.min),诊疗为缺氧缺血性心肌损害者，根据病情可考虑用多巴酚丁胺和果糖。(3)维持血糖在正常高值（5.0mmol/L），以确保神经细胞代谢所需。入院最初2~3天应有血糖监测，根据血糖值调节输入葡萄糖量，如无明显颅内压增高，呕吐和频繁惊厥者，可及早经口或鼻饲喂糖水或奶，避免白天血糖过高，晚上血糖过低，输糖速度以6～8mg/（kg.min）为宜。生后3天内应加强监护，如生命体征、血气、电解质、血糖。2.三项对症解决(1)控制惊厥:HIE惊厥常在12小时内发生,首选苯巴比妥,负荷量为20mg/kg,静脉缓注或侧管滴入，负荷量最大为30mg/kg,12h后给维持量5mg/(kg.d)静滴或肌注，普通到临床症状明显好转停药。若惊厥不止，可加用短效镇静药，如水合氯醛50mg/kg肛注或注入安定0.3～0.5mg/kg。有兴奋激惹患儿，虽未发生惊厥，也可早期应用苯巴妥10~20mg/kg。(2)减少颅内压：颅压增高最早在生后4小时出现，普通在24h更明显，如第一天内前囟张力增加，可静注速尿1mg/kg，6小时后如前囟仍紧张或膨隆，可用甘露醇0.25-0.5g/kgiv,4-6h后可重复，第2、3天渐延长时间，力求2—3天内使颅压明显下降便可停药，生后3天内液量限制60—80ml/(kg.d)，速度3ml/(kg.h)左右，有明显肾功效损害者，甘露醇慎用。颅内增高并PaCO2↑(>9.33Kpa)者，可机械通气减轻脑水肿。(3)消除脑干症状：重度HIE→深度昏迷，呼吸浅慢，节律不齐或呼吸暂停，瞳孔缩小或扩大，对光反映消失；眼球固定或有震颤；皮色苍白，肢端凉，心音低钝，皮肤毛细血管再充盈时间延长；或频繁发作惊厥且用药难以控制，便应及早用纳络酮，剂量为0.05-0.10mg/kg,静注，随即改0.03--0.05mg/(kg.h)静滴,持续4—6h,2-3天。3．其它：去除自由基酌用vitC(0.5g/divdrip)或vitE10-50mg/dim或口服，vitk15~10mg/d或im×2—3天，增进N细胞代谢药24h后便可及早应用。（三）生后4—10天的治疗应用促N细胞代谢药品或改善脑血流的药品，消除因缺氧缺血引发的能量代谢障碍，使受损神经细胞逐步恢复其功效，下列多个药品可任选一种。1．CDPC：生后24h便可100—125mg/d或丽珠赛乐（2~5ml/d+50ml液×10~14天），上述二药可任选一种。2．复方丹参注射液：生后24h便可应用，6~10ml/divdrip×10—14天。3．经上治疗，中度HIE及部分重度HIE患儿病情从第4~5天起可开始好转，如会哭、会吸吮、肌张力恢复、惊厥止；至第7天最多至第9天明显好转。这类患儿继续治疗至10~14天便可出院，常无后遗症。4．重度HIE治疗第10天后，仍不见明显好转，如意识迟钝或昏迷，肌张力低下，原始反射引不出，不会吸吮、惊厥、颅压↑，提示病情严重，预后不良，需延长治疗时间和强化治疗。5．本阶段治疗过程中，需注意观察神经系统症状和体征，最佳用NBNA评分及脑电图监测。（四）生后10天后的治疗重要针对重度HIE对上述治疗不满意者，以避免产生神经系后遗症。重点为：1．丽珠赛乐◎、复方丹参注射液，可重复用2~3个疗程。2．有条件者可加用脑细胞生长肽。3．加强新生儿期干预，如抚触、肢体被动活动等。4．维持水电解质平衡，供应足够的奶量和热量。5．新生期的干预。(1)视觉刺激法：颜色鲜红球挂床头每日逗引或看人脸；(2)听觉刺激法：音调低沉悠扬音乐，每日3次，每次15分；(3)触觉刺激：被动屈曲肢体，抚摸和按摩；(4)前庭运动刺激：予以摇晃震荡。（五）新生儿期后治疗1．有下列状况者需继续治疗(1)治疗28天，神经系症状仍未消失，NBNA评分＜36分，EEG异常。(2)第2、3个月复查CT、B超或MRI出现脑软化，脑室扩大，脑萎缩