临床前药学研究

第四节临床候选药物的争论与开发徐文方教授13章新药设计与开发新药从觉察到上市的过程及所需要的大致时间…一、临床前体内外药效学评价有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的根底。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必需及早完成的工作。药效的评价应当在从生物试验到临床试验的全部阶段进展。药物是否有效最终是由临床试验打算的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。药效学试验也是新药的药理争论的一局部。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较争论；也可能意外的觉察创新型药物、新的药物构造类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评比新药，另一方面是觉察新药。1．药效学争论的内容：新药的药效学争论是争论药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。2．药效学争论的目的药效学争论的目的：①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效②确定新药的作用强度③说明新药的作用部位和机制④觉察预期用于临床以外的广泛药理作用。从而为新药临床试用时选择适宜的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报供给牢靠的试验依据及促进新药的开发。3．药效学评价试验设计药效争论的根本要求如下：方法应有两种以上，其中必需有整体试验或动物模型试验，所用方法和模型要能反响药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计能反响量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围试验应用不同形式的比照〔如溶剂比照、阳性药比照〕给药途径应与临床用药途径全都。试验设计要求如下：试验设计原则：重复、随机、比照试验方法和试验动物选择体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果推断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被争论对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调整，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。体内试验：反映的药效结果牢靠性大，与临床实际治疗应用比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着试验的成功和质量凹凸。4．药效学评价分析药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。药效评价的定量分析方法：量-效关系分析时-效关系分析构-效关系分析时-量关系分析药-靶关系分析5．新药作用机制的争论药物作用机制的争论不但有助于说明药物治疗作用和不良反响的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的争论都提得比较笼统，但是假设作用机制不清晰，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大缺乏。当觉察新药作用于新作用机制时一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功另一方面，觉察此新作用机制的苗头时，应当尽早收集类似化合物进展综合评比，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以淘汰的候选药物中觉察其新的疗效。二、临床前安全性评价安全性争论始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性争论纳入新药临床争论及药物不良反响监测的范畴，就非临床争论工程时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价争论约占整个临床前争论时间的90%。临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床试验争论标准(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，简称GLP)为从源头上提高药物争论水平，保证药物争论质量，我国国家食品药品监视治理局规定，自2023年１月１日起，新药临床前安全性评价争论必需在经过《药物非临床争论质量治理标准〔GLP〕》认证的试验室进展。否则，其药品注册申请将不予受理。〔一〕新药临床前安全性评价的目的猜测临床用药的安全性，为临床争论供给牢靠的参考。确定新药毒性的强弱，找出毒性反响及毒性反响的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反响及预防和拯救措施供给依据确定新药安全剂量的范围，说明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用查找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性〔二〕新药临床前安全性评价的内容1．一般毒理学试验全身性用药毒性试验单次给药毒性试验屡次给药毒性试验(亦称长期毒性试验)局部用药毒性试验过敏性试验2.新药特殊毒性试验遗传毒理学试验生殖毒性试验致癌试验三、临床前药学争论药学评价主要工作应在临床前进展，全面开展原料药和制剂的试验室争论，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价做好预备。〔一〕原料药争论1.原料药药学争论的目的完成药物合成小试争论，进展试验室批量制备，积存充分试验数据，为过渡到中试生产预备资料供给临床前生物学评价、制剂和分析争论所需要原料药从试验室批量制备的合格样品中，随机留样3—5批，进展稳定性试验，包括长期留样观看和加速试验新药系统分析争论，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进展分别、鉴定并测定其含量制订临床争论用新药质量标准草案，供给I期临床评价用原料药。2.原料药药学争论的具体争论内容化学原料药制备工艺争论化学构造确证理化性质分析鉴别质量掌握药物稳定性争论〔二〕制剂争论1.制剂争论的目的确定剂型建立主药含量测定方法依据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上市包装样品开展制剂生物利用度或体外溶出度争论制订临床争论用药制剂质量标准草案，供给合格人用制剂，供I期临床评价2.制剂争论的具体内容剂型设计药物制剂的处方工艺设计质量标准争论稳定性争论四、药物临床争论在新药争论开发的最终阶段，药物的临床评价争论肩负着在安康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发打算到完成争论上市，一般需要7~10年的时间，去中大局部时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足以反映临床争论的重要和困难。〔一〕新药临床争论的根本原则1．法规原则2．医学伦理原则3．试验设计原则4．争论道德原则5．统计分析原则〔二〕新药临床争论在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床试验提出了根本的原则和技术要求。Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观看人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案供给依据。Ⅱ期临床试验：随机盲法比照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推举临床给药剂量。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机比照原则，进一步评价有效性、安全性。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反响〔留意罕见不良应〕。〔三〕药品临床试验治理标准〔GCP〕GCP是国际公认的临床试验标准，它从申办者、争论者、受试者、治理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，标准以人体为对象的临床试验的设计、实施、进展和总结，以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。随着化学