心境障碍与抗抑郁药

心境障碍与抗抑郁药

2002年8月24日至29日，第12届世界精神病理协会（wpa）在日本横滨召开。这是WPA首次在亚洲召开其三年一度的学术盛会,会议吸引了近万多名来自世界各地的精神卫生工作者及相关人员。研究报告也代表了目前精神医学发展的前缘。由于大会研究报道内容较多,本文仅对有关心境障碍的研究报告综述。一、抑郁症pahs流行30年之久的抑郁症的单胺假说正受到质疑。研究显示,治疗过程中体液中单胺水平的增加与疗效并不相关,而单胺受体变化及非单胺物质(如毒蕈碱、糖皮质激素、γ-氨基丁酸、NMDA-谷氨酸、σ受体及细胞因子等)的改变与疗效有关。抗抑郁药能通过降低异常升高的皮质激素水平,提高中枢皮质激素受体的敏感性,促使神经传递功能正常化;并能促进神经生长因子的合成,改善突触功能,从而改善递质传递;还能降低已升高的促炎性细胞因子、一氧化氮、前列腺素等,发挥其作为免疫调质(immunomodulator)的作用(Leonard,爱尔兰)。重性抑郁症患者伴有免疫系统(IRS)活化,促炎性细胞因子水平升高。用促炎性细胞因子及诱导免疫反应系统活化可使实验动物出现以下症状群:如疾病行为、焦虑、精神及躯体症状。高促炎性细胞因子可能导致抑郁(Maes,荷兰)。因此,Leonard提出,对传统的抑郁症理论应予以修改,认为抑郁症是一种免疫内分泌障碍。抑郁症、与应激相关的障碍(如PTSD)患者的HPA轴异常仍是人们研究的热点。虽然DST在诊断抑郁症上特异性差,但是可以预测结局及复发的危险性。还有证据显示,抑郁症可能与皮质激素受体功能变化有关。皮质激素受体阻滞剂可以治疗抑郁症患者(Abou-Saleh,英国;Isogawa等,日本)。促皮质激素释放激素受体拮抗剂已作为抗抑郁药目前正在进行临床前期的研究。还有学者研究药物治疗过程中患者HPA轴的变化。米氮平有α2、5-HT2、5-HT3拮抗效应。在健康人群,米氮平能抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)对糖皮质激素及ACTH的释放效应。20例重性抑郁症患者在服药之前、1周、5周分别测试。治疗1周时CRH的促放效应明显受到了抑制;治疗5周后CRH的促释放效应恢复,可能与CRH受体上调有关。上述作用可能通过5-HT2拮抗效应(Schule等,法国)。目前许多学者对一种与心境障碍密切相关的、名为胍丁胺(agmatine)的神经递质或调质产生了极大兴趣。胍丁胺在星形胶质细胞中由精氨酸脱羟酶合成,通过选择性摄入神经元,储存于囊泡,去极化后释放,由胍丁胺酶失活。许多受体与它有亲合力,包括α2受体;胍丁胺能阻滞NMDA受体、不可逆抑制神经元的NO合成酶。在新生神经元缺血缺氧模型研究中发现,胍丁胺对神经元具有保护作用。新生神经元的缺血、缺氧模型中胍丁胺水平迅速上升,注射胍丁胺对神经元有保护作用。重性抑郁症患者海马体积缩小而胍丁胺水平上升,抗抑郁治疗能逆转这些改变,推测抑郁症患者胍丁胺水平的增高是一种由精氨酸脱羟作用引起的、由胶质细胞所发动的、针对长期高皮质激素血症所导致的神经毒性而出现的保护性反应。外源性胍丁胺对治疗抑郁症患者的认知功能下降有好处(Regunathan,国籍不详;Riletz,国籍不详;Garcia-sevilla等,西班牙)。胍丁胺能抑制阿片耐受和物质依赖。可能是通过抑制阿片受体信号传导系统。通过抑制胍丁胺的降解可以抑制阿片耐受及依赖(Jin,中国)。二、性别影响之比较遗传流行病学研究发现,按照DSM诊断的抑郁症可能有不同病因。遗传对重性精神病性抑郁的影响比心境恶劣大得多、对30岁以前发病者的影响比之后发病者大得多;同样,遗传因素对不同的性别影响也不一样(Tsuang,美国)。心境障碍患者疗效不一可能与基因多态性有关(Lerer,以色列)。Lerer集中研究了染色体21q的某位点及5-HT2C受体Cys23Ser多态性与心境障碍之间的关系,并且研究双相障碍患者大脑中异常表达的基因和蛋白。对情感障碍家族研究发现情感障碍与13q32连锁,可能的还有1q32、18p11.2、22q11-13;研究结果与分裂症有重叠(Detera-Wadleigh等,美国)。5q31-q35可能与心境障碍也有关(Arinami等,日本)。三、抗抑郁药治疗海马慢性应激会导致海马等部位的结构改变。长期应激可以使应激—反应系统长期失调控,包括HPA轴、去甲肾上腺素(NE)等,并且大脑结构及功能改变。糖皮质激素水平长期升高导致海马萎缩(Bremner,美国)。用MRI发现被虐待的儿童及与战争相关的PTSD患者海马小。PET还发现上述患者海马及额叶功能紊乱。而抗抑郁药治疗能修复和逆转这些变化,并促进新联系的建立(Reid等,英国)。抑郁症患者前额叶、纹状体等与情感活动有关的脑区结构明显异常,有效的药物及心理治疗能消除这些异常(Abou-Saleh,英国)。帕罗西汀治疗PTSD患者9个月,不但症状明显改善,而且海马体积增加4.6%,陈述性回忆功能改善(Vermetten,荷兰)。四、抑郁症状的治疗关于心境障碍的诊断与分型问题,获本届世界精神医学会Deley奖的美国学者Akiskal认为,目前诊断的抑郁症中可能至少有50%甚至70%的患者属于双相Ⅱ型。他认为易于误诊的原因包括:许多轻躁狂发作短于4天或者呈混合状态抑郁被医生忽略,合并有酒精等物质滥用、厌食症、社交恐惧症、强迫障碍等共病掩盖了双相障碍的本质。另有学者认为混合状态在过去重视不够,DSM-Ⅳ及ICD-10的诊断标准也过于严格。临床上最常见的混合状态是混合性或心境恶劣性躁狂(dysphoricmania),因而要特别注意躁狂状态患者伴随的抑郁症状。因为即使只伴有1个抑郁症状也预示着应优先使用丙戊酸钠而不是锂盐;此外,还要注意从重性抑郁症中区分出躁狂性抑郁,因为抗抑郁药可能加重病情而抗痉挛药及ECT则很有效(Perugi,意大利)。欧洲的男性抑郁症是女性的一半,但自杀却比女性多。男性患病率低于女性,但死亡率却比女性高,尤其在一些转型国家。这与男性不善于表达感情、依从性差、及在无助困境下求助行为模式与女性不同有关。人们并没有充分认识到男性的无助、抑郁、抑郁性自杀,因此许多人没有得到治疗(Rutz,丹麦)。一般认为单/双相障碍的自杀率在春天达高峰,两半球一样。对智利人群调查发现仅仅在较高纬度的地区有该现象。而暴力、ECT治疗、躁狂复发也在春天高峰。并且自杀季节性与双相更相关(Heerlein等,智利)。躯体症状与心理因素的研究也引起了重视。在身体健康的工人中33.4%至少有一项无法解释的躯体症状,10.8%的工人有3项以上。这些症状与抑郁心境显著相关(Ono等,澳大利亚)。WHO已经设计出的一套标准化工具,用以评价无法解释的躯体症状。该工具已证明适合不同文化,正准备进行国际流行病学研究(Janca,澳大利亚)。神经质、敌意、社会功能障碍仅仅对非内源抑郁和双相障碍的结局有影响;该结论支持双相障碍、内源性、非内源性抑郁这种诊断分类(Heerlein等,智利)。对73例抑郁症患者(21例伴人格障碍,52例无人格障碍)进行研究,伴人格障碍组出现抑郁的年龄较轻,常伴有更多精神病性症状,抑郁症状改善后残余症状也较多;抑郁改善后随访研究3个月,伴人格障碍组患者缓解率较低(Yamada等,日本)。判断抑郁障碍患者的预后要充分考虑到患者的人格特点。五、认识抑郁症的识别能力及治疗前后的管理状况心境障碍治疗方面首先要提到的是抑郁症治疗。虽然新型抗抑郁药大量涌现,但是抑郁症治疗并不理想。预计到2002年抑郁症将居全球疾病负担的第二位(Ustun,瑞士)。澳大利亚、巴西、以色列、俄罗斯、西班牙和美国等六国以18489名抑郁症患者为对象,进行了在普通医疗环境下抑郁症远期结局调查(LongitudinalInvestigationofDepressionOutcomes,LIDO),调查的内容包括患者接受治疗的情况、生存质量及经济负担等。结果发现,37%的患者仍有轻中度抑郁症状,症状较严重者达28%,但仅仅13%的患者正接受抗抑郁治疗;生活质量、社会功能评分与抑郁症状评分显著相关,抑郁症状越重,患者一般健康状况越差,社会功能和生活质量越低,而需要利用更多的医疗资源;若存在共病,则费用增加17%~46%;氟西汀、帕罗西丁、舍曲林治疗抑郁症有效,且疗效相似,但约47%的患者病情改善不能令人满意。在美国,每年有440亿元用在抑郁症上(直接及间接)。虽然,抑郁可以治疗,但是在一般医疗中有60%的抑郁症患者没有被发现而得到治疗。在日本,159例抑郁症患者中,有97例首次求医于精神科医生,62例首次求医于内科医生(Hikichi,日本)。另外,老年、躯体疾病患者伴有抑郁症状,甚至是抑郁发作也很常见。一般医院的住院老年病人中,大约有30%有抑郁症,大多严重且难治。躯体疾病及药物相互作用常使治疗复杂化(Chiu,澳大利亚;Don,美国)。对普通综合门诊的5366例病人调查,51.2%显示有焦虑及抑郁症状,而且大部分都有二者重叠。30.1%的患者的抑郁可以由标准化临床工具测出。24.8%患者Hamilton抑郁量表分值大于15。仅4.9%患者焦虑占主要临床相,而且这些人中大多数有亚临床抑郁(Krasonov,俄国)。对34例糖尿病合并抑郁的患者研究,男性患者抑郁与糖尿病同时发生更加明显。使用胰岛素者抑郁较不使用者显著高。抑郁与糖尿病的发生有显著相关(Yamaga,日本)。因此,应加强综合医院中的医生对抑郁症的识别能力,使患者能尽早得到系统治疗。精神科医生也应加强对抑郁症的识别。如Akiskal就认为由于共病等原因可能会掩盖疾病本质。部分学者报道了一些抗抑郁药的临床研究结果。对50例有心肌缺血史(IHD)的抑郁症患者的研究,发现抑郁与心脏病预后相关。随机用西酞普兰、万拉法新、奈法唑酮治疗4周后有70%患者有显著疗效。西酞普兰组的体重增加显著,男性患者性功能障碍亦显著。奈法唑酮组性方面副作用较万拉法新组显著。在治疗伴IHD的抑郁症患者,万拉法新及奈法唑酮疗效优于西酞普兰(Malik,加拿大)。氟伏草胺高剂量(100~150mg/d)的抗抑郁疗效显著优于低剂量(50~75mg/d)。6周内病情有改善的患者达到80%。如果6周疗效不佳,则应增加氟伏草胺剂量(Morishita,日本)。milnacipran与氟伏草胺疗效相似。但是milnacipran组减分率大于50%者较氟伏草胺组多。此外,milnacipran对激越及失眠治疗较好。胃肠不适在氟伏草胺组多,而泌尿系不适及心悸为milnacipran组独有。不过,2组副作用发生率均较低(Fukuchideng,日本)。舍曲林对伴或不伴精神病性症状的抑郁症患者疗效反应,单一治疗8周,72%非精神病性抑郁症患者有效,而且起效较早,而精神病性抑郁组仅仅为32%(Elsheshai等,埃及)。有研究发现对SNRI(5-HT及NE再摄取抑制剂,万拉法新)起效者其血浆中的MHPG较无效者显著低,SNRI组中血浆中MHPG的变化与汉密尔顿抑郁量表(HDRS)分值改善成正相关。对SSRIs起效者其血浆中的MHPG较无效者显著高,SNRI组中血浆中MHPG的变化与HDRS分值改善成负相关(Nakamura,日本)。一般的抗抑郁药起效需要2周或更长的时间,但是作用于NE及5-HT双系统的抗抑郁剂(如万拉法新)起效较快,这可能与双系统作用有关。还有学者报道了用锂与谷氨酸结合形成复合物(LHG)来治疗抑郁症的研究结果。既往有研究其疗效较其它抗抑郁剂高7~8倍;LHG与羟丁酸锂比较,有镇静及抗抑郁效应,并能与其它精神药物合用,未见并发症(Vlokh等,乌克兰)。新抗抑郁剂duloxetine是一种5-HT、NE平衡再摄取抑制剂。服用60mg/dduloxetine为期9周,有44%患者有效,患者的疼痛感改善尤其明显,并且无一例有明显副作用(Detke,美国)。会议中还得到几种正在进行临床前期研究的抗抑郁药,如neurokinin-1(NK-1)受体拮抗剂、促皮质激素释放激素受体拮抗剂等。部分学者报道了抑郁症其它有关治疗。多中心随访研究147例季节情感性障碍(SAD),其中44例光疗有效,回归分析显示既往抑郁发作少、有不典型植物神经症状、持续性冬季发病的规律、并符合DSM的SAD标准者对光疗效果好(Sakamoto,日本)。拉莫三嗪(LTG)可以增加典型抗抑郁药的疗效(Normann等,德国)。对接受ECT治疗的重性抑郁症患者研究发现,12次ECT治疗(3次/周)的疗效与第三次ECT治疗的改善成正比,与之前抗抑郁药治疗次数量成反比(Tsuchiyama等,日本)。还可用可逆性局灶组织消融术来治疗严重的抑郁症。主要是消融或切断前额叶皮质中央及腹面区。有资料表明慢性抑郁与前额叶神经生物学改变有关(Matthews,英国)。关于双相障碍的治疗