有毒中药在肿瘤治疗中的应用

有毒中药在肿瘤治疗中的应用

肿瘤的发病率和死亡率很高。大多数肿瘤仍然采用综合治疗，中药也用于综合治疗肿瘤。在运用中医药进行抗肿瘤等治疗中,往往涉及有毒中药的应用,有毒中药因其毒性而带来一定的限制性。因此,探讨有毒中药在肿瘤治疗中的作用具有重要意义。1所谓的药1.1中药的安全性评价在先秦时期,如《周礼·天官·冢宰》所言“医师掌医之政令,聚毒药以供医事。”“毒”与“药”这两个字常一并使用,并且“毒药”常被作为药的统称。而《神农本草经》将“有毒”“无毒”做了区分,其认为“药有酸、咸、甘、苦、辛五味……及有毒无毒。”其所论述的有毒无毒主要是指药性的强弱与否,药性过于强烈的多被视为毒药。秦汉之后,随着对药物性质的认识逐渐进步,人们普遍认为“毒”就是中药的偏性。如《素问·五常政大论》云:“大毒”“小毒”“常毒”“无毒”是指中药偏性的强弱。明代张景岳在《类经》做出了描述:“药以治病,因毒为能,所谓毒者,以气味之有偏也……气味之偏者,药饵之属是也,所以去人邪气,其为故也,正以人之为病,病在阴阳偏胜尔。欲救其偏,则惟气味之偏者能之,正者不及也。”魏晋以后,“毒药”的含义发生明显变化,主要指对人体能够产生不良反应的中药。唐代《新修本草》在一些有不良反应的中药项下均附有“大毒”“有毒”“小毒”等。明代《本草纲目》中甚至专门列出毒草专类来讨论有毒的中药。现代中医药学理论对于毒性的认识主要集中于不良反应上,而将其作为用药安全性的一个评价指标。目前,人们所常说的中药毒性多指中药的不良反应。而药材的毒性与其本身特性(毒性大小、毒性特点等)以及临床使用(如用法与用量、妊娠禁忌、配伍禁忌等)密切相关。1.2小毒药材及其用量2010年版《中国药典》(一部)中共收载毒性中药83种。其中大毒10种、有毒42种、小毒31种。大毒中药包括:川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥。有毒中药包括:干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、制天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫黄、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾酥、三棵针、白屈菜、臭灵丹草、狼毒。小毒中药包括:丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、绵马贯众炭、蒺藜、鹤虱、大皂角、飞扬草、金铁锁、紫萁贯众、榼藤子、翼首草。83种有毒中药中,未规定明确用量的毒性药材共7种,即巴豆、天南星、狼毒、红粉、土荆皮、川乌、草乌,故应作为外用使用;有明确用量者共76种。其中每日用量最小为:蟾酥0.015~0.030g。而最大用量为:白屈菜9.0~18.0g。抗肿瘤常用中药有:斑蝥、北豆根、天南星、半夏、全蝎、蜈蚣、白屈菜、苦杏仁、鸦胆子、急性子、狼毒等。2中药肿瘤治疗的应用基础2.1肿瘤毒的概念应用中医药进行抗肿瘤治疗,除采用扶正培本治疗之外,还需要加用毒性药物。对于癌毒的论述历代医书多有记载,但均未明确提出癌毒的概念,而统称为毒邪。现代学者提出癌毒的概念,并将癌毒作为肿瘤致病的根本原因,并认为癌毒是肿瘤发生、发展过程中的主要矛盾或矛盾的主要方面。周仲英教授认为癌毒属毒邪之一,是一种能够导致肿瘤发生的特殊致病因素,具有浸润、复发、流注等特性,其发病基础大多是在各种致病因素作用下,使人体脏腑功能失调。凌昌全教授则结合中西医学对恶性肿瘤的认识,把癌毒定义为“已经形成和不断新生的癌细胞或以癌细胞为主体形成的积块”。并认为癌毒是恶性肿瘤的核心病机,癌毒可以通过扩散和各种病理因素相结合,从而产生进一步变化。2.2基础药理学根据目前对有毒中药的研究,其机制主要是通过对癌细胞的直接抑制杀伤、诱导凋亡、诱导分化及抗血管生成等途径来达到抗肿瘤的目的。2.2.1对原代胆囊癌gbc-sd细胞生长和毒性的影响董伟华等用不同浓度蝎毒多肽处理4种肿瘤细胞:人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60、人胃癌细胞株MGC-803、人肝癌细胞株SMMC-7721和人低分化鼻咽上皮癌细胞株CNE-2Z,结果发现不同浓度的蝎毒多肽均有显著的细胞生长抑制作用和细胞毒性。范跃祖等研究了去甲斑蝥素对原发性胆囊癌GBC-SD细胞系增殖和凋亡的影响,研究结果表明,浓度为10kg·L-1时对GBC-SD细胞的生长有抑制作用,且呈现剂量效应关系。实验还显示,去甲斑蝥素通过抑制人胆囊癌GBC-SD细胞增殖相关基因蛋白PCNA和Ki-67的表达而抑制人胆囊癌PC-NA的细胞增殖。2.2.2不同增殖时间biu-97细胞凋亡率检测徐万海等研究As2O3对膀胱癌BIU-87细胞凋亡的影响,发现随着As2O3浓度的增加,BIU-87细胞的增殖率明显降低,10μmol·L-1时,凋亡率最高。何太平等发现斑蝥素对高转移卵巢细胞HO-8910PM的IC50为47.99mol·L-1且使S期的细胞减少,可见明显的凋亡峰,荧光双染出现典型的凋亡形态学特征。2.2.3雄黄参与体外分化诱导分化是诱导癌细胞向正常细胞逆转的重要方法。如As2O3可使急性早幼粒细胞白血病基因-维A酸受体α(PML-RARα)融合蛋白显著苏素化,通过重新定位PML,使PML核小体成熟稳定,从而募集蛋白酶的亚基,诱导早幼粒细胞的定向分化。也有研究发现雄黄能促进HL-60的分化。雄黄主要通过As4S4起作用,雄黄可以影响HL-60的细胞周期,将其阻滞在G1期,增强四唑氮蓝(NBT)的阳性表达率,并诱导表达髓系分化抗原CD11b。2.3.4bufali血管生成的作用机制蟾毒配基类化合物(亦称蟾毒灵,Bufalin)是从蟾酥中提取的有效成分。Lee等建立了牛主动脉内皮细胞的三维培养模型,以生成的毛细管样网络结构观察Bufalin对血管生成的影响,结果显示,Bufalin可显著抑制毛细血管的生成,作用剂量为5nmol·L-1;流式细胞术分析血管内皮细胞周期,可见阻滞于G2/M期,因此认为Bufalin通过抑制肿瘤血管生成而抗肿瘤。Shen等曾报道用三氧化二砷(As2O3)治疗人食管癌细胞移植小鼠后,发现可以明显抑制其生长和血管形成。3中毒药的使用3.1取毒以毒攻毒对于有毒中药的应用文献多有记载,如《黄帝内经》《肘后备急方》等均有所提及。癌症应用解毒药,宋代东轩居士的《卫济宝书·痈疽五发》记载较早:“一曰癌,癌疾初发者却无头绪,只是肉热痛……宜下大车鳌散取之。然后服排脓、败毒、托里、内补等散。破后用瘾香膏贴之。五积丸散,疏风和气。”其中就有败毒之剂。其后又曰:“痈疽之疾,如山源之水……猛烈之疾,以猛烈之药,此所谓以毒攻毒也。”在古代肿瘤多属“疡医”范畴,故治法记载外科医书居多。如《外科精要》中的血竭膏由露蜂房、黄丹等有毒之品组成,方后注云:“血竭膏,取其以毒攻毒也”;陈实功《外科正宗》“蟾酥丸”使用了轻粉、雄黄、蟾酥等剧毒中药,使用方法也以口服为主,方后注“真有回生之功,乃恶症中至宝丹也”。顾世澄《疡医大全》神化丹,治疗一切无名肿毒,初起服之立消“以毒攻毒,削坚导滞如神”。3.2攻毒以毒、补毒、推药据“癌毒”理论,周仲英教授确立了治疗恶性肿瘤的抗癌解毒大法,强调此法在治疗肿瘤中占据主导地位,并提出“邪不祛,正必伤”认为扶正是防御性姑息疗法,而抗癌祛邪是主动的、积极的治疗措施。因此,将抗癌解毒法贯穿于肿瘤治疗的始终。根据其临床案例分析,抗癌解毒药均为运用最多的药物,其中不乏蜈蚣、天南星、半夏等有毒之品。刘伟胜教授治疗肿瘤初期以攻邪为主,常以清热解毒、以毒攻毒、活血化瘀、化痰散结为法,中晚期则在扶正的基础上,加用祛邪攻毒之法。刘伟胜教授用攻毒法时所选择药物依毒邪之性质而定,并擅用半枝莲、白花蛇舌草、猫爪草、全蝎、蜈蚣等。其认为肿瘤癌毒深陷,非攻不克,故以毒攻毒。有毒之品,性峻力猛。而虫药“輒仗蠕动之物,松透病根”(《临证指南医案·积聚》),故认为全蝎、蜈蚣具有攻毒散结之效。根据患者的体质强弱,斟酌药物用量、用法及用药时间,蜈蚣常用量为2~4条,全蝎常用6~12g。孙秉严认为癌毒是癌症发生、发展及变化的根本原因。癌症的共同病机为癌毒、瘀血、痰饮、食积等相互结聚。癌毒一旦产生,则迅速生长、恶化,则精血阴液不足,又因为癌毒是导致恶性肿瘤发生的一种特异性致病因素,一般治疗方法很难取效,所以,孙秉严认为,治疗癌症必须以毒攻毒、泻下、破瘀行气、化痰消积等驱邪为主的治法达到治病效果。孙秉严常用的以毒攻毒药物主要有:斑蝥、蟾酥、白砒石、白降丹、轻粉、红粉、樟丹、硇砂、硫黄、雄黄、绿矾、守宫、蟾蜍、金钱蛇、蜈蚣、全蝎、蜂房、黄药子、龙葵、急性子、半枝莲、白屈菜、山慈菇、天葵子、土贝母、狼毒等。运用毒药时应注意病情轻重及体质情况,注意配伍及服药方法。李可治疗肿瘤以阴阳为纲,寒热虚实分证,自创攻癌夺命汤,治疗肿瘤初期强调以攻为主,辨寒热虚实,尽快祛除体内毒邪。晚期患者以邪盛正虚为主,故以“扶正邪自退,养正积自消”为治疗宗旨。待正气来复,再予攻下之剂。李可擅用大剂量毒药及相畏、相反之配伍。如海藻与甘草同用具有攻坚化瘤,磨积消水。木鳖子、生半夏散结。攻毒常以“全蝎12只,蜈蚣4条,雄黄1g”(研粉吞服),临床多有验效。4讨论4.1治疗是药,不是毒邪,是唯一无论是扶正还是解毒扶正培本从理论与临床上均取得一定的成就,解毒法从外治到内治亦取得一定疗效。目前认为,在肿瘤的不同阶段,采用扶正为主或解毒为主治疗。然而,对于肿瘤治疗的根本,是扶正,还是解毒,目前说法不一。有学者认为“养正积自消”,认为正气为人之根本,只要正气旺盛,就能达到消除肿瘤的目的,而忽视了解毒抗癌的治疗,甚则片面用补法为主则会助长邪气。有学者认为“邪祛则正安”,治疗以大剂攻下解毒为主,则肿瘤消退,却使正气衰败,难以恢复,进一步导致肿瘤的复发转移。笔者认为,解毒抗癌祛邪是肿瘤治疗的最终目的,而扶正是祛邪所不可或缺的必要条件。故邪盛应以祛除毒邪为主,而在正气虚弱时以扶正为主。所以,扶正与解毒并非相互对立的矛盾体,而是相辅相成,不可或缺的共存体。4.2超过药品规定的剂量用药毒性中药的处方剂量一般应在《中华人民共和国药典》规定范围内。按卫生部颁布的