细胞因子在炎症性肠病中的作用

细胞因子在炎症性肠病中的作用

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（uicerativecolitis，UC）和克罗恩病（crohn′sdiseasa，CD）。目前认为，其致病因素主要包括免疫、环境以及遗传等。由活化的免疫细胞产生的细胞因子，对IBD发病的影响，越来越引起人们关注白介素-1（IL-1）IL-1于1972年由Grey等人发现，是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子，主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。根据分子结构和等电点不同，IL-1分为相对分子质量均为17×103左右的多肽分子IL-α和IL-1β，前者为分泌型，而后者则多与细胞结合。IL-1能诱导内皮细胞活化，刺激中性粒细胞释放炎症蛋白和炎症介质，直接参与炎症发生过程。有报道指出在UC活检组织中IL-1水平升高，且其水平高低与炎症程度有关。IBD患者结肠IL-1水平升高，可能与结肠巨噬细胞受到刺激，从而激活IL-1转化酶促进释放IL-1β到结肠黏膜有关。白介素-6（IL-6）IL-6由Th2和巨噬细胞产生，具有广泛的生物学作用，既可诱导Th2型免疫反应，又能促进炎症反应。IL-6可促进多种细胞的增殖，如B淋巴细胞杂交瘤、浆细胞瘤、EBV转化的B细胞、T细胞、PMA和IL-4刺激的胸腺细胞、造血干细胞等，并增加T细胞IL-2产生和IL-2R表达，诱导巨噬细胞、神经细胞和NK细胞（自然杀伤细胞）分化。IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性反应蛋白，故活动期CD患者的血清IL-6水平比健康成人显著升高。IBD患者IL-6分泌增加的具体机制并未清楚，但在治疗CD时，使用抗IL-6受体抗体的效果明显高于安慰剂组，表明抗IL-6受体抗体可作为一个新的治疗靶点。白介素-8（IL-8）IL-8是一种强而有力的中性粒细胞趋化和活化因子，IL-8阳性细胞在结肠黏膜的表达升高，说明UC的病情朝着不利的方向发展，因为炎症局部巨噬细胞受病原菌的刺激，可产生较多IL-1、TNF-α，从而进一步加重炎症反应，因此IL-8在UC发病中起着十分重要的作用。IBD患者炎症部位的黏膜组织IL-8的水平明显升高，IL-8可能成为另一个治疗目标，有动物实验显示抗IL-8抗体对免疫复合物诱发的结肠炎效果明显白介素-12（IL-12）IL-12的作用是刺激NK和T细胞，产生多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、IL-2、TNF-α、IL-8、LT-β等，再通过这些介质发挥作用。有报道称在IL-12协同IL-18的作用下，INF-γ增加，可导致小鼠的严重肠道炎症，而这种协同作用主要有赖于IL-12对于IL-18受体的上调作用。Nielsen等发现急性期UC和CD患者结肠IL-12mRNA水平增高，提示IL-12与IBD的发病有一定的关系。白介素-17（IL-17）最近，一种以IL-17为标记特点的新型T细胞Th17细胞被发现，并认为其在炎症反应中起着重要的作用。通过排列人类基因组发现了IL-17家族另外五种成员，并依次命名为IL-17B～IL-17F，而IL-17A只来源于Th17细胞[8]。IL-17的产生需要IL-23激活STAT3[9]。IL-17同样会引起致炎因子TNF-α、IL-6，和IL-1β等的分泌，因此在炎症中有着重要的作用[10-12]。此外，同样来源于Th17细胞的TNF-α和IL-6，不仅可以促进Th17的产生，同时协同IL-17可以导致炎症介质数量的增加。有研究发现，IBD患者血清及肠组织中IL-17和Th17都有所增加白介素-18（IL-18）利用重组IL-18结合蛋